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Articulo de referencia

Receptor de asialoglicoproteína

Los receptores de asialoglicoproteínas (ASGPR) son lectinas que se unen a asialoglicoproteínas y glicoproteínas a las que se les ha eliminado un ácido siálico para exponer resid...

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Los receptores de asialoglicoproteínas (ASGPR) son lectinas que se unen a asialoglicoproteínas y glicoproteínas a las que se les ha eliminado un ácido siálico para exponer residuos de galactosa . Estos receptores, que son proteínas de membrana integrales y se localizan en los hepatocitos de mamíferos ( células hepáticas ), eliminan las glicoproteínas diana de la circulación. [ 1 ] Se ha demostrado que el receptor de asialoglicoproteínas tiene una alta expresión en la superficie de los hepatocitos [ 2 ] y en varias líneas celulares de carcinoma humano. [ 3 ] También se expresa débilmente en las células glandulares de la vesícula biliar [ 2 ] y el estómago. [ 2 ] El ácido lactobiónico se ha utilizado como agente de direccionamiento para la administración de fármacos a células que expresan receptores de asialoglicoproteínas. [ 4 ]

El receptor de asialoglicoproteína contiene dos subunidades: el receptor de asialoglicoproteína 1 (ASGR1) y el receptor de asialoglicoproteína 2 (ASGR2). Estas subunidades pueden formar diferentes estructuras cuaternarias, como dímeros, trímeros y tetrámeros, para permitir la unión específica al sustrato o la endocitosis. ASGR1 es la subunidad mayoritaria, tiene 8 exones y una longitud aproximada de 6 kb. ASGR2 es la subunidad menor, tiene 9 exones y una longitud aproximada de 13,5 kb. [ 5 ]

Historia

El receptor de asialoglicoproteína fue caracterizado por primera vez en 1968 por Morell et al. y fue la primera lectina de mamífero identificada. [ 1 ] Los investigadores transfirieron ceruloplasmina marcada radiactivamente que había sufrido una reacción a través de la enzima neuraminidasa para eliminar el ácido siálico terminal de la proteína , [ 6 ] generando una asialoglicoproteína . Tras la inyección de la proteína radiactiva en conejos, la radiactividad de toda la asialoglicoproteína (en lugar de una porción de la proteína) se movió rápidamente de la sangre al hígado. Este rápido movimiento de la sangre al hígado solo ocurrió si se eliminó el ácido siálico de la proteína; es decir, si la proteína tenía un residuo de galactosa expuesto (que normalmente estaría cubierto por el ácido siálico). Por lo tanto, se concluyó que un receptor es capaz de reconocer asialoglicoproteínas (es decir, proteínas que han perdido sus ácidos siálicos terminales) y eliminarlas de la circulación transportándolas al hígado.

Función

Los receptores de asialoglicoproteínas funcionan para catabolizar sustratos que contienen galactosil y N-acetilgalactosaminilo. [ 1 ] Más específicamente, en la mayoría de los mamíferos, el receptor de asialoglicoproteínas elimina las glicoproteínas a las que se les han eliminado algunos de sus azúcares, en particular un ácido siálico terminal , del extremo de la proteína.

Mecanismo de acción

Los receptores de asialoglicoproteínas humanas están compuestos por dos unidades, H1 y H2. [ 1 ] Cada una de estas unidades tiene su extremo N-terminal dentro del citoplasma de una célula hepática y un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) en el lado extracelular. La función del CRD es unirse a las asialoglicoproteínas a través de una interacción mediada por iones de calcio. En particular, los grupos hidroxilo de los azúcares terminales (generalmente galactosa ) de la asialoglicoproteína forman enlaces de hidrógeno con el CRD del receptor de asialoglicoproteína; el posicionamiento adecuado y la facilitación de estos enlaces de hidrógeno se deben a la presencia de Ca2+.

Afinidad de ASGPR con ASGP

La afinidad de la interacción ASGPR-ASGP depende de factores como el número de azúcares presentes en la ASGP. Por ejemplo, las ASGP con una galactosa tienen una constante de disociación mayor (es decir, una interacción de menor afinidad) en comparación con una ASGP con varios azúcares unidos. [ 1 ] Esta mayor afinidad en presencia de más azúcares probablemente se deba a la formación de más interacciones entre el dominio de reconocimiento de carbohidratos de la ASGPR y los azúcares en la ASGP. La afinidad de la interacción también está mediada por las modificaciones de la galactosa terminal; por ejemplo, las ASGP con N-acetilgalactosamina tienen una interacción de mayor afinidad por la ASGPR en comparación con las ASGP con una galactosa.

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Gupta GS (2012). Gupta GS (ed.). Lectinas animales: forma, función y aplicaciones clínicas . Viena: Springer-Verlag. doi : 10.1007/978-3-7091-1065-2 . ISBN 978-3-7091-1064-5. S2CID 39053151 . 
  2. 1 2 3 "Tejido ASGR1" . Atlas de Proteínas Humanas .
  3. ↑ "Líneas celulares ASGR1" . Atlas de proteínas humanas .
  4. ↑ Roggenbuck D, Mytilinaiou MG, Lapin SV, Reinhold D, Conrad K (diciembre de 2012). "Receptor de asialoglicoproteína (ASGPR): un objetivo peculiar de la autoinmunidad específica del hígado" . Auto-Immunity Highlights . 3 (3): 119– 125. doi : 10.1007/ s13317-012-0041-4 . PMC 4389076. PMID 26000135 .  
  5. ↑ Harris RL, van den Berg CW, Bowen DJ (2012-08-02). "ASGR1 y ASGR2, los genes que codifican el receptor de asialoglicoproteína (receptor de Ashwell), se expresan en monocitos de sangre periférica y muestran diferencias interindividuales en el perfil de transcripción" . Molecular Biology International . 2012 283974. doi : 10.1155/2012/283974 . PMC 3419429. PMID 22919488 .  
  6. ↑ Morell, Anatol G.; Irvine, Ronald A.; Sternlieb, Irmin; Scheinberg, I. Herbert; Ashwell, Gilbert (1968-01-10). "Estudios físicos y químicos sobre la ceruloplasmina: V. ESTUDIOS METABÓLICOS SOBRE LA CERULOPLASMINA LIBRE DE ÁCIDO SIALICIO IN VIVO" . Journal of Biological Chemistry . 243 (1): 155– 159. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99337-3 . ISSN 0021-9258 . PMID 5635941 .