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Ataxina 1

La ataxina-1 es una proteína de unión al ADN que en humanos está codificada por el gen ATXN1 . [ 5 ] [ 6 ] Las mutaciones en la ataxina-1 causan la ataxia espinocerebelosa tipo ...

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La ataxina-1 es una proteína de unión al ADN que en humanos está codificada por el gen ATXN1 . [ 5 ] [ 6 ]

Las mutaciones en la ataxina-1 causan la ataxia espinocerebelosa tipo 1 , una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas cerebelosas, en particular de neuronas de Purkinje .

Genética

ATXN1 se conserva en múltiples especies, incluyendo humanos, ratones y Drosophila. [ 7 ]

En humanos, el gen ATXN1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. Contiene 9 exones , dos de los cuales codifican proteínas. La secuencia codificante presenta una repetición de CAG, cuya longitud es mayor en humanos que en otras especies (entre 6 y 38 repeticiones ininterrumpidas de CAG en humanos sanos, frente a 2 en el gen del ratón). Esta repetición es propensa a errores en la replicación del ADN y su longitud puede variar considerablemente entre individuos. [ 8 ]

Estructura

Entre las características notables de la estructura de la proteína Ataxina-1 [ 9 ] se incluyen:

Función

La función de la ataxina-1 no se comprende completamente. Parece estar involucrada en la regulación de la expresión génica debido a su ubicación en el núcleo celular, su asociación con regiones promotoras de varios genes y sus interacciones con reguladores transcripcionales [ 10 ] y partes de la maquinaria de empalme de ARN . [ 11 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la ataxina 1 interactúa con:

Papel en la enfermedad

ATXN1 es el gen mutado en la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), una enfermedad genética fatal de herencia dominante en la que las neuronas del cerebelo y el tronco encefálico degeneran a lo largo de años o décadas. [ 8 ] La SCA1 es un trastorno de repetición de trinucleótidos causado por la expansión de la repetición CAG en ATXN1 ; esto conduce a un tracto de poliglutamina expandido en la proteína. Esta elongación es variable en longitud, con tan solo 6 y hasta 81 repeticiones reportadas en humanos. [ 19 ] [ 8 ] Las repeticiones de 39 o más tripletes CAG ininterrumpidos causan la enfermedad, y los tractos de repetición más largos se correlacionan con una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida. [ 20 ]

Aún no está claro cómo la expansión de poliglutamina en la ataxina-1 causa disfunción y degeneración neuronal. Es probable que la enfermedad se produzca por la combinación de varios procesos.

Agregación

La proteína Ataxina-1 mutante se pliega de forma espontánea y forma agregados en las células, [ 21 ] al igual que otras proteínas asociadas a enfermedades como tau , Aβ y huntingtina . Esto llevó a la hipótesis de que los agregados son tóxicos para las neuronas, pero se ha demostrado en ratones que la agregación no es necesaria para la patogénesis. [ 22 ] Otras proteínas neuronales pueden modular la formación de agregados de Ataxina-1 y esto, a su vez, puede afectar la toxicidad inducida por los agregados. [ 23 ]

[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Interacciones proteína-proteína alteradas

La ataxina-1 soluble interactúa con muchas otras proteínas. La expansión de poliglutamina en la ataxina-1 puede afectar estas interacciones, provocando a veces una pérdida de función (cuando la proteína no realiza una de sus funciones normales) y otras veces una ganancia de función tóxica (cuando la proteína se une con demasiada fuerza o a una diana inapropiada). [ 30 ] Esto, a su vez, podría alterar la expresión de los genes que regula la ataxina-1, lo que podría derivar en enfermedades.

Interacción de HMGB1

La ataxina 1 mutante causa la enfermedad neurodegenerativa ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1). En un modelo de ratón de SCA1, la ataxina 1 mutante media la reducción o inhibición de la proteína HMGB1 (proteína del grupo de alta movilidad 1 ) en las mitocondrias neuronales . [ 31 ] HMGB1 es una proteína nuclear crucial que regula los cambios arquitectónicos del ADN esenciales para la reparación del daño del ADN y la transcripción . El deterioro de la función de HMGB1 conduce a un aumento del daño del ADN mitocondrial . En el modelo de ratón de SCA1, la sobreexpresión de la proteína HMGB1 mediante un vector viral introducido que contiene el gen HMGB1 facilita la reparación del daño del ADN mitocondrial, mejora la neuropatología y los déficits motores, y prolonga la esperanza de vida de estos ratones con ataxina 1 mutante. [ 31 ]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .