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Articulo de referencia

Capicua (proteína)

El represor transcripcional Capicua es una proteína que en humanos está codificada por el gen CIC . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Capicua funciona como un represor transcripcional de manera...

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El represor transcripcional Capicua es una proteína que en humanos está codificada por el gen CIC . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Capicua funciona como un represor transcripcional de manera que asegura su impacto en la progresión del cáncer, y juega un papel significativo en el funcionamiento del sistema nervioso central a través de su interacción con la ataxina 1. El nombre de la proteína deriva de la expresión catalana cap-i-cua , que se traduce literalmente como "cabeza y cola". [ 8 ]

Estructura

Capicua es una proteína altamente conservada , con mucha similitud entre los homólogos humanos y de Drosophila melanogaster . [ 9 ] En el cuerpo humano, capicua existe en dos isoformas, la corta (CIC-S) y la larga (CIC-L), que difieren en su sección N-terminal . Los dos dominios conservados evolutivamente de la proteína son la caja HMG (caja del grupo de alta movilidad) y el dominio C1 : trabajan juntos para reconocer secuencias de ADN octaméricas específicas . [ 9 ] Capicua también contiene una secuencia de localización nuclear que le permite entrar en el núcleo de la célula.

Ilustración esquemática de las formas CIC-S y CIC-L humanas de la proteína capicua. CIC-L presenta una región N-terminal larga y única en comparación con CIC-S. Se muestran las regiones de aminoácidos de CIC responsables de la interacción con ATXN1 /ATXN1L, 14-3-3 y ERK, la caja HMG , la señal de localización nuclear (NLS), el sitio de fosforilación mediado por c-Src y el dominio C1. Los números indican las posiciones de los aminoácidos. EBS: sitio de unión a ERK . De una revisión de Yoontae Lee, 2020. [ 9 ]

Importancia clínica

Un nuevo trastorno llamado trastorno intelectual del desarrollo autosómico dominante 45 causado por mutaciones del gen CIC fue descrito por primera vez en 2017. [ 10 ]

ataxia espinocerebelosa

Capicua forma un complejo con ataxina 1 (complejo CIC-ATXN1) y, debido a esta interacción, desempeña un papel crucial en el desarrollo de la ataxia espinocerebelosa tipo 1. Mientras que en un organismo sano este complejo sirve para asegurar la función celular correcta, en pacientes con mutaciones en ATXN1 un complejo modificado tiene un efecto tóxico sobre las células cerebelosas, lo que resulta en los síntomas motores típicos de este trastorno. [ 9 ] El bloqueo de la formación del complejo en un modelo murino de ataxia reduce los síntomas.

Tumores

Se ha demostrado que CIC actúa como supresor tumoral en numerosos tipos de cáncer, [ 9 ] y, viceversa, se han encontrado mutaciones de CIC en algunos tipos de tumores. Según una revisión publicada en 2020, las mutaciones de CIC se descubrieron con mayor frecuencia en oligodendrogliomas. [ 9 ] Una translocación genómica que da lugar a la formación de un gen híbrido CIC- DUX4 puede causar un sarcoma agresivo similar al de Ewing . [ 11 ] En lugar de actuar como supresor, se ha demostrado que una proteína híbrida producida por la fusión de CIC y DUX4 actúa como activador de genes. [ 12 ]

Según una revisión publicada en 2017, el gen CIC está delecionado en el 46-53% de los tumores de oligodendroglioma analizados como parte de la codeleción 1p/19q , una mutación que también puede afectar al gen FUBP1 . [ 13 ]

Sarcoma primario con una proteína quimérica CIC-DUX4 en una niña de 9 años, tinción H&E , de Nakai et al., 2019. [ 14 ]

Investigación en curso

Según un estudio publicado en 2021, las mutaciones CIC pueden estar entre las causas de la deficiencia cerebral de folato . [ 15 ]

Historia

El gen CIC se identificó por primera vez en Drosophila en el año 2000. [ 9 ] Se demostró que codifica un represor transcripcional que participa en la regulación de la embriogénesis . En una mosca mutada que en la etapa embrionaria solo tenía presentes el primer y el último segmento, faltando los segmentos intermedios, los científicos descubrieron una mutación del gen CIC, lo que los llevó a llamar a la proteína capicua ("cabeza y cola" en catalán ).

Alteración de la embriogénesis en una mosca Drosophila debido a la mutación cic 4 que afecta al gen CIC. Se suprime la formación de los segmentos corporales intermedios de la mosca, desarrollándose únicamente el primero y el último. De Marta Fores et al., 2017. [ 16 ]

Interacciones

  • Se ha demostrado que FOLR1  — capicua afecta la expresión del receptor alfa de folato, y las mutaciones CIC podrían provocar una deficiencia cerebral de folato. [ 15 ]
  • ATXN1  — capicua y ataxina 1 forman un complejo (ATXN1-CIC) que es crucial para el correcto desarrollo del cerebro. [ 10 ]
  • DUX4 : las proteínas quiméricas CIC-DUX4 se encuentran en tumores. [ 10 ]
  • FOXO4 : las proteínas quiméricas CIC-FOXO4 se encuentran en los tumores. [ 12 ]
  • NUTM1 : las proteínas quiméricas CIC-NUTM1 se encuentran en tumores. [ 12 ]
  • LEUTX : las proteínas quiméricas CIC-LEUTX se encuentran en los tumores. [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000079432 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000005442 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Lee CJ, Chan WI, Cheung M, Cheng YC, Appleby VJ, Orme AT, Scotting PJ (octubre de 2002). "CIC, un miembro de una nueva subfamilia de la superfamilia HMG-box, se expresa transitoriamente en neuronas granulares en desarrollo". Brain Res Mol Brain Res . 106 ( 1–2 ): 151–6 . doi : 10.1016/S0169-328X(02)00439-4 . PMID 12393275 . 
  6. ↑ Lee CJ, Chan WI, Scotting PJ (junio de 2005). "CIC, un gen implicado en el desarrollo cerebeloso y la señalización de ErbB, se expresa significativamente en meduloblastomas". J Neurooncol . 73 (2): 101–8 . doi : 10.1007/s11060-004-4598-2 . PMID 15981098. S2CID 24938086 .  
  7. ↑ «Entrez Gene: represor transcripcional CIC capicua [ Homo sapiens (humano) ] » .
  8. ↑ "Sociedad de Biología del Desarrollo" . SDB Online . Consultado el 23 de marzo de 2022 .
  9. 1 2 3 4 5 6 7 Lee Y (2020). " Regulación y función de capicua en mamíferos" . Exp Mol Med . 52 (4): 531– 537. doi : 10.1038/s12276-020-0411-3 . PMC 7210929. PMID 32238859 .  
  10. 1 2 3 Lu HC, Tan Q, Rousseaux MW, Wang W, Kim JY, Richman R, Wan YW, Yeh SY, Patel JM, Liu X, Lin T, Lee Y, Fryer JD, Han J, Chahrour M, Finnell RH, Lei Y, Zurita-Jimenez ME, Ahimaz P, Anyane-Yeboa K, Van Maldergem L, Lehalle D, Jean-Marcais N, Mosca-Boidron AL, Thevenon J, Cousin MA, Bro DE, Lanpher BC, Klee EW, Alexander N, Bainbridge MN, Orr HT, Sillitoe RV, Ljungberg MC, Liu Z, Schaaf CP, Zoghbi HY (abril de 2017). "La alteración del complejo ATXN1-CIC provoca un espectro de fenotipos neuroconductuales en ratones y humanos" . Genética de la Naturaleza . 49 (4): 527– 536. doi : 10.1038/ng.3808 . PMC 5374026 . PMID 28288114 .  
  11. ↑ Antonescu CR, Owosho AA, Zhang L, Chen S, Deniz K, Huryn JM, Kao YC, Huang SC, Singer S, Tap W, Schaefer IM, Fletcher CD (julio de 2017). "Los sarcomas con reordenamientos de CIC son una entidad patológica distinta con un resultado agresivo: un estudio clinicopatológico y molecular de 115 casos" . The American Journal of Surgical Pathology . 41 (7): 941– 949. doi : 10.1097/PAS.0000000000000846 . PMC 5468475. PMID 28346326 .  
  12. 1 2 3 4 Wong D, Yip S (abril de 2020). "Haciendo cara o cruz: la aparición de capicua (CIC) como un importante supresor tumoral multifuncional" . The Journal of Pathology . 250 (5): 532– 540. doi : 10.1002/path.5400 . PMID 32073140. S2CID 211192274 .  
  13. ↑ Park SH, Won J, Kim SI, Lee Y, Park CK, Kim SK, Choi SH (mayo de 2017). " Pruebas moleculares de tumores cerebrales" . Journal of Pathology and Translational Medicine . 51 (3): 205– 223. doi : 10.4132/jptm.2017.03.08 . PMC 5445205. PMID 28535583 .  
  14. ^ Nakai S, Yamada S, Outani H, Nakai T, Yasuda N, Mae H, Imura Y, Wakamatsu T, Tamiya H, Tanaka T, Hamada K, Tani A, Myoui A, Araki N, Ueda T, Yoshikawa H, Takenaka S, Naka N (noviembre de 2019). "Establecimiento de una nueva línea celular de sarcoma humano CIC-DUX4, Kitra-SRS, con activación autocrina de IGF-1R y potencial metastásico en los pulmones" . Informes científicos . 9 (1) 15812. Código bibliográfico : 2019NatSR...915812N . doi : 10.1038/s41598-019-52143-3 . PMC 6825133 . PMID 31676869 .  
  15. 1 2 Cao X, Wolf A, Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et al. (2020). "Las variantes de pérdida de función de novo de CIC contribuyen a la deficiencia cerebral de folato al regular negativamente la expresión de FOLR1" . J Med Genet . 58 (7): 484– 494. doi : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC 7895856. PMID 32820034 .   {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  16. ↑ Forés M, Simón-Carrasco L, Ajuria L, Samper N, González-Crespo S, Drosten M, Barbacid M, Jiménez G (marzo 2017). "Un nuevo modo de unión al ADN distingue a Capicua de otros factores de la caja HMG y explica sus patrones de mutación en el cáncer" . PLOS Genética . 13 (3) e1006622. doi : 10.1371/journal.pgen.1006622 . PMC 5344332 . PMID 28278156 .  

Lecturas adicionales

  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, et  al. (2006). "Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización" . Cell . 127 ( 3): 635– 48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983. S2CID 7827573 .  
  • Lim J, Hao T, Shaw C, et  al. (2006). "Una red de interacción proteína-proteína para las ataxias hereditarias humanas y los trastornos de la degeneración de las células de Purkinje" . Cell . 125 ( 4): 801– 14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685 .  
  • Ballif BA, Villén J, Beausoleil SA, et  al. (2005). "Análisis fosfoproteómico del cerebro de ratón en desarrollo" . Mol. Cell. Proteomics . 3 (11): 1093– 101. doi : 10.1074/mcp.M400085-MCP200 . PMID 15345747 . 
  • Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, et  al. (2004). "Caracterización a gran escala de las fosfoproteínas nucleares de células HeLa" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 101 (33): 12130– 5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446. PMID 15302935 .  
  • Grimwood J, Gordon LA, Olsen A, et  al. (2004). "La secuencia de ADN y la biología del cromosoma 19 humano" . Nature . 428 (6982): 529– 35. Bibcode : 2004Natur.428..529G . doi : 10.1038/nature02399 . PMID 15057824 . 
  • Nagase T, Ishikawa K, Nakajima D, et  al. (1997). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. VII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . DNA Res . 4 (2): 141–50 . doi : 10.1093/dnares/4.2.141 . PMID 9205841 .