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Aticaprant

Aticaprant , también conocido por sus códigos de desarrollo JNJ-67953964 , CERC-501 y LY-2456302 , es un antagonista del receptor κ-opioide (KOR) que se encontraba en desarrollo...

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Aticaprant , también conocido por sus códigos de desarrollo JNJ-67953964 , CERC-501 y LY-2456302 , es un antagonista del receptor κ-opioide (KOR) que se encontraba en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y otras afecciones. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Aticaprant se toma por vía oral . [ 2 ]

Los efectos secundarios del aticaprant incluyen picazón , entre otros. [ 4 ] [ 6 ] El aticaprant actúa como un antagonista selectivo del KOR, el objetivo biológico del péptido opioide endógeno dinorfina . [ 3 ] El medicamento tiene una selectividad decente para el KOR sobre el receptor μ-opioide (MOR) y otros objetivos, una vida media relativamente larga de 30 a 40 horas, y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para producir efectos centrales . [ 4 ] [ 7 ] 

Aticaprant fue desarrollado originalmente por Eli Lilly , estuvo en desarrollo por Cerecor durante un tiempo y ahora está en desarrollo por Janssen Pharmaceuticals . [ 1 ] A julio de 2022, se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el trastorno depresivo mayor. [ 1 ] En marzo de 2025, Johnson & Johnson suspendió el desarrollo de aticaprant para el trastorno depresivo mayor debido a la falta de eficacia en los ensayos de fase III. [ 5 ]

Aticaprant también estaba en desarrollo para el tratamiento del alcoholismo , el trastorno por consumo de cocaína y la abstinencia de nicotina , pero el desarrollo para estas indicaciones también se interrumpió. [ 1 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Aticaprant es un antagonista potente , selectivo y de acción corta (es decir, no "inactivador") del KOR (K i = 0,81 nM frente a 24,0 nM y 155 nM para el receptor μ-opioide (MOR) y el receptor δ-opioide (DOR), respectivamente; selectividad aproximadamente 30 veces mayor para el KOR). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Se ha descubierto que el fármaco bloquea de forma dosis-dependiente la miosis inducida por fentanilo a 25 mg y 60 mg en humanos (con un bloqueo mínimo o nulo a dosis de 4 a 10 mg), lo que sugiere que el fármaco ocupa y antagoniza significativamente el MOR a una dosis de al menos 25 mg, pero no a 10 mg o menos. [ 10 ] Sin embargo, un estudio más reciente que evaluó los efectos neuroendocrinos del fármaco en voluntarios sanos y sujetos con antecedentes de dependencia de la cocaína informó observaciones consistentes con un antagonismo moderado del receptor MOR a la dosis de 10 mg. [ 11 ] En modelos animales de depresión , se ha encontrado que el aticaprant tiene una potente eficacia sinérgica en combinación con otros antidepresivos como el citalopram y la imipramina . [ 12 ]         

Las imágenes de tomografía por emisión de positrones revelaron que los KOR cerebrales estaban casi completamente saturados por el fármaco 2,5  horas después de una dosis única de 10  mg, lo que respaldó las dosis de 4  mg a 25  mg que se están explorando en ensayos clínicos con aticaprant. [ 13 ] [ 14 ] La ocupación fue del 35 % para una  dosis de 0,5 mg y del 94 % para una  dosis de 10 mg. [ 15 ] [ 14 ] A las 24 horas posteriores a la dosis, la ocupación del receptor fue del 19 % para 0,5  mg y del 82 % para 25  mg. [ 15 ] [ 14 ] No se observaron efectos secundarios graves , y todos los efectos secundarios observados fueron de leves a moderados y no se consideraron debidos a aticaprant. [ 14 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de aticaprant es del 25 %. [ 2 ] El fármaco se absorbe rápidamente , alcanzando concentraciones máximas entre 1 y 2 horas después de la administración. [ 2 ] Tiene una semivida de eliminación de 30 a 40 horas en sujetos sanos. [ 2 ] Los niveles circulantes de aticaprant aumentan proporcionalmente con el aumento de las dosis. [ 2 ] Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de 6 a 8 días de administración una vez al día. [ 2 ] Se ha demostrado que aticaprant penetra de forma reproducible la barrera hematoencefálica . [ 13 ] [ 14 ]   

Historia

Aticaprant fue desarrollado originalmente por Eli Lilly bajo el nombre en clave LY-2456302. [ 1 ] Apareció por primera vez en la literatura científica en 2010 o 2011. [ 16 ] [ 17 ] El compuesto fue patentado por primera vez en 2009. [ 18 ]

En febrero de 2015, Cerecor Inc. anunció que había adquirido los derechos de Eli Lilly para desarrollar y comercializar LY-2456302 (bajo el nuevo código de desarrollo CERC-501). [ 19 ]

A partir de 2016, aticaprant ha alcanzado la fase II de ensayos clínicos como complemento de la terapia antidepresiva para la depresión resistente al tratamiento . [ 20 ] [ 12 ] Un estudio de fase II de aticaprant en fumadores empedernidos se inició a principios de 2016 y se esperaban los resultados del estudio antes de finales de 2016. [ 14 ] Aticaprant no logró alcanzar su objetivo principal de abstinencia de nicotina en el estudio. [ 21 ]

En agosto de 2017, se anunció que Cerecor había vendido sus derechos sobre aticaprant a Janssen Pharmaceuticals . [ 22 ] [ 21 ] Janssen también estaba experimentando con esketamina para el tratamiento de la depresión en 2017. [ 21 ]

En marzo de 2025, Johnson & Johnson suspendió el desarrollo de aticaprant para el trastorno depresivo mayor debido a la falta de eficacia en los ensayos de fase 3. [ 5 ] Sin embargo, no ha suspendido completamente el desarrollo de aticaprant y ha declarado que continuará evaluando el fármaco en otras áreas. [ 5 ] Se esperaba que la solicitud de aprobación regulatoria del medicamento se presentara antes de 2025. [ 1 ]

Investigación

Además del trastorno depresivo mayor , aticaprant estaba en desarrollo para el tratamiento del alcoholismo , el trastorno por consumo de cocaína y el síndrome de abstinencia de tabaco . [ 1 ] Sin embargo, el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ " CERC 501 " .​​​​​ Adis Insight . 30 de enero de 2018.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, et al. (2016). "Trastorno depresivo mayor y antagonistas del receptor opioide kappa" . Medicina perioperatoria y del dolor traslacional . 1 (2): 4– 16. PMC 4871611. PMID 27213169 .   
  3. 1 2 Browne CA, Wulf H, Lucki I (2022). "Receptores opioides kappa en la patología y el tratamiento del trastorno depresivo mayor". En Liu-Chen LY, Inan S (eds.). El receptor opioide kappa . Manual de farmacología experimental. Vol. 271. pp. 493–524 . doi : 10.1007/164_2020_432 . ISBN   978-3-030-89073-5. PMID 33580854 . S2CID 231908782 .  
  4. 1 2 3 Reed B, Butelman ER, Kreek MJ (2022). "Antagonistas del receptor opioide kappa como posibles terapias para los trastornos del estado de ánimo y del consumo de sustancias". En Liu-Chen LY, Inan S (eds.). El receptor opioide kappa . Manual de farmacología experimental. Vol. 271. pp. 473–491 . doi : 10.1007/164_2020_401 . ISBN   978-3-030-89073-5. PMID 33174064 . S2CID 226305229 .  
  5. 1 2 3 4 Taylor NP (7 de marzo de 2025). "J&J no logra el éxito esperado en Ventura y detiene el programa de fase 3 para la depresión por 'eficacia insuficiente'"." . Fierce Biotech . Consultado el 7 de marzo de 2025 .
  6. ↑ Krystal AD, Pizzagalli DA, Smoski M, Mathew SJ, Nurnberger J, Lisanby SH, et al. (mayo de 2020). "Un ensayo aleatorizado de prueba de mecanismo que aplica el enfoque de 'fallo rápido' para evaluar el antagonismo de los opioides κ como tratamiento para la anhedonia" . Nature Medicine . 26 (5): 760– 768. doi : 10.1038/s41591-020-0806-7 . PMC 9949770. PMID 32231295. S2CID 256839849 .    
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  10. 1 2 Rorick-Kehn LM, Witcher JW, Lowe SL, Gonzales CR, Weller MA, Bell RL, et al. (octubre de 2014). "Determinación de la selectividad farmacológica del antagonista del receptor opioide kappa LY2456302 utilizando la pupilometría como biomarcador traslacional en ratas y humanos" . The International Journal of Neuropsychopharmacology . 18 (2) pyu036. doi : 10.1093/ijnp/pyu036 . PMC 4368892. PMID 25637376 .   
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  14. 1 2 3 4 5 6 Naganawa M, Dickinson GL, Zheng MQ, Henry S, Vandenhende F, Witcher J, et al. (febrero de 2016). "Ocupación del receptor del antagonista κ-opioide LY2456302 medida con tomografía por emisión de positrones y el nuevo radiotrazador 11C-LY2795050" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 356 (2): 260– 266. doi : 10.1124/jpet.115.229278 . PMC 4727157. PMID 26628406 .   
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Lecturas adicionales

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  • Aticaprant - Eli Lilly and Company/Janssen Pharmaceuticals - AdisInsight