Metformina

La Asociación Americana de Diabetes y el Colegio Americano de Médicos recomiendan la metformina como tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} Es tan eficaz como la repaglinida y más eficaz que todos los demás fármacos orales para la diabetes tipo 2. ^{[ 38 ]}

En aquellas con síndrome ovárico metabólico poliendocrino (SOMP), la evidencia tentativa muestra que el uso de metformina aumenta la tasa de nacimientos vivos. ^{[ 46 ]} Esto incluye a aquellas que no han podido quedar embarazadas con clomifeno . ^{[ 47 ]} La metformina no parece cambiar el riesgo de aborto espontáneo. ^{[ 46 ]} También se han encontrado otros beneficios tanto durante el embarazo como en personas no embarazadas con SOMP. ^{[ 48 ] [ 49 ]} En una revisión Cochrane actualizada sobre metformina versus placebo/ningún tratamiento antes o durante la FIV/ICSI en mujeres con SOMP, no se encontró evidencia concluyente de mejora en las tasas de nacimientos vivos. ^{[ 50 ]} En protocolos largos de agonistas de GnRH hubo incertidumbre en la evidencia de mejora en las tasas de nacimientos vivos, pero podría haber aumentos en la tasa de embarazo clínico. ^{[ 50 ]} En protocolos cortos de antagonistas de GnRH, la metformina puede reducir las tasas de nacimientos vivos con incertidumbre sobre su efecto en la tasa de embarazo clínico. ^{[ 50 ]} La metformina puede resultar en una reducción del SHO , pero podría venir con una mayor frecuencia de efectos secundarios. ^{[ 50 ]} Había incertidumbre sobre el impacto de la metformina en el aborto espontáneo. ^{[ 50 ]} La evidencia no respalda el uso general durante el embarazo para mejorar los resultados maternos e infantiles en mujeres obesas. ^{[ 51 ]}

El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó en 2004 que las personas con PMOS y un índice de masa corporal superior a 25 recibieran metformina para la anovulación y la infertilidad cuando otras terapias no daban resultado. ^{[ 52 ]} Las guías de práctica clínica del Reino Unido e internacionales no recomiendan la metformina como tratamiento de primera línea ^{[ 53 ]} o no la recomiendan en absoluto, excepto para personas con intolerancia a la glucosa . ^{[ 54 ]} Las guías sugieren el clomifeno como primera opción de medicación y enfatizan la modificación del estilo de vida independientemente del tratamiento médico. El tratamiento con metformina disminuye el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en personas con PMOS que presentaban intolerancia a la glucosa al inicio del estudio. ^{[ 55 ] [ 56 ]}

En Polonia, la metformina figura como un tratamiento aprobado y reembolsado para el SMP. ^{[ 57 ] [ 58 ]}

Una revisión completa del uso de metformina durante el embarazo en comparación con la insulina sola encontró una buena seguridad a corto plazo tanto para la madre como para el bebé, pero la seguridad a largo plazo no está clara. ^{[ 59 ]} Varios estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios encontraron que la metformina es tan efectiva y segura como la insulina para el manejo de la diabetes gestacional. ^{[ 60 ] [ 61 ]} No obstante, se han planteado varias preocupaciones y falta evidencia sobre la seguridad a largo plazo de la metformina tanto para la madre como para el niño. ^{[ 62 ]} En comparación con la insulina, las mujeres con diabetes gestacional tratadas con metformina aumentan menos de peso y tienen menos probabilidades de desarrollar preeclampsia durante el embarazo. ^{[ 62 ] [ 63 ]} Los bebés nacidos de mujeres tratadas con metformina tienen menos grasa visceral , y esto puede hacerlos menos propensos a la resistencia a la insulina en la edad adulta. ^{[ 64 ]} El uso de metformina para la diabetes gestacional resultó en bebés más pequeños en comparación con el tratamiento con insulina. Sin embargo, a pesar de tener inicialmente un menor peso al nacer, los niños expuestos a metformina durante el embarazo experimentaron un crecimiento acelerado después del nacimiento y, a mediados de la infancia, eran más pesados ​​que aquellos expuestos a insulina durante el embarazo. Este patrón de bajo peso inicial al nacer, seguido de un crecimiento compensatorio que supera al de niños de comparación, se ha asociado con enfermedades cardiometabólicas a largo plazo. ^{[ 65 ]}

Una revisión sistemática y un metaanálisis de la metformina, publicados en 2024, concluyeron que es segura y eficaz en el manejo de la diabetes gestacional o la diabetes durante el embarazo, sin efectos adversos en la madre ni en el niño después de once años del parto. ^{[ 66 ]}

El uso de metformina se asocia típicamente con la pérdida de peso. ^{[ 67 ]} Parece ser segura y eficaz para contrarrestar el aumento de peso causado por los antipsicóticos olanzapina y clozapina . [ ^{68 ] [ 69 ] [ 70 ] Aunque} se observa una modesta reversión del aumento de peso asociado a la clozapina con metformina, la prevención primaria del aumento de peso es más valiosa. ^{[ 71 ]}

La metformina puede reducir la necesidad de insulina en la diabetes tipo 1, aunque con un mayor riesgo de hipoglucemia. ^{[ 72 ]}

Las molestias gastrointestinales pueden causar malestar intenso; son más frecuentes al iniciar el tratamiento con metformina o al aumentar la dosis. ^{[ 74 ] [ 79 ]} A menudo se puede evitar el malestar comenzando con una dosis baja (1,0 a 1,7  g/día) y aumentándola gradualmente, pero incluso con dosis bajas, el 5 % de las personas pueden no tolerar la metformina. ^{[ 74 ] [ 80 ]} El uso de preparados de liberación lenta o prolongada puede mejorar la tolerabilidad. ^{[ 80 ]}

El uso prolongado de metformina se ha asociado con niveles elevados de homocisteína ^{[ 81 ]} y malabsorción de vitamina B12 _. [ ^{74 ] [ 82 ] [ 83 ] Dosis} más altas y uso prolongado se asocian con una mayor incidencia de deficiencia de vitamina B12 _, [ ^{84 ] y} algunos investigadores recomiendan estrategias de detección o prevención. ^{[ 85 ]}

La acidosis láctica rara vez ocurre con la exposición a metformina durante la atención médica de rutina. ^{[ 88 ]} Las tasas de acidosis láctica asociada a metformina son de aproximadamente nueve por cada 100 000 personas/año, lo que es similar a la tasa basal de acidosis láctica en la población general. ^{[ 89 ]} Una revisión sistemática concluyó que no existen datos que vinculen definitivamente la metformina con la acidosis láctica. ^{[ 90 ]}

La metformina es generalmente segura en personas con enfermedad renal crónica leve a moderada, con una reducción proporcional de la dosis de metformina según la gravedad de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y con una evaluación periódica de la función renal (p. ej., medición periódica de la creatinina plasmática). ^{[ 91 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomienda evitar el uso de metformina en la enfermedad renal crónica más grave, por debajo del umbral de TFGe de 30 mL/minuto/1,73 m ² . ^{[ 92 ]} La captación de lactato por el hígado disminuye con el uso de metformina porque el lactato es un sustrato para la gluconeogénesis hepática , un proceso que la metformina inhibe. En individuos sanos, este ligero exceso se elimina mediante otros mecanismos (incluida la captación por riñones no afectados), y no se produce una elevación significativa en los niveles sanguíneos de lactato. ^{[ 41 ]} Dada la insuficiencia renal grave, la eliminación de metformina y lactato se reduce, aumentando los niveles de ambos y posiblemente causando acumulación de ácido láctico. Debido a que la metformina disminuye la captación hepática de lactato, cualquier condición que pueda precipitar la acidosis láctica es una contraindicación. Las causas comunes incluyen el alcoholismo (debido al agotamiento de las reservas de NAD+ ), la insuficiencia cardíaca y las enfermedades respiratorias (debido a una oxigenación tisular inadecuada); la causa más común es la enfermedad renal. ^{[ 93 ]}

La producción de lactato asociada a la metformina también puede tener lugar en el intestino grueso, lo que podría contribuir a la acidosis láctica en personas con factores de riesgo. ^{[ 94 ]} Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esto, y el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina se atribuye con mayor frecuencia a una disminución de la captación hepática en lugar de a un aumento de la producción intestinal. ^{[ 41 ] [ 93 ] [ 95 ]}

Los síntomas más comunes tras una sobredosis incluyen vómitos, diarrea , dolor abdominal, taquicardia , somnolencia y, raramente, hipoglucemia o hiperglucemia . ^{[ 96 ] [ 97 ]} El tratamiento de la sobredosis de metformina suele ser de soporte, ya que no se conoce un antídoto específico. Se recomiendan tratamientos extracorpóreos en casos de sobredosis graves. ^{[ 98 ]} Debido al bajo peso molecular de la metformina y a su falta de unión a proteínas plasmáticas , estas técnicas tienen la ventaja de eliminar la metformina del plasma sanguíneo , previniendo así una mayor sobreproducción de lactato. ^{[ 98 ]}

La metformina puede cuantificarse en sangre, plasma o suero para monitorizar el tratamiento, confirmar un diagnóstico de intoxicación o colaborar en una investigación forense de muerte. Las concentraciones de metformina en sangre o plasma suelen oscilar entre 1 y 4  mg/L en personas que reciben dosis terapéuticas, entre 40 y 120  mg/L en víctimas de sobredosis aguda y entre 80 y 200  mg/L en casos de fallecimiento. Se suelen emplear técnicas cromatográficas. ^{[ 99 ] [ 100 ]}

El riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina también aumenta con una sobredosis masiva de metformina, aunque incluso dosis bastante elevadas a menudo no son mortales. ^{[ 101 ]}

El antagonista del receptor H2 _, cimetidina, provoca un aumento en la concentración plasmática de metformina al reducir su eliminación renal; ^{[ 102 ]} tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del organismo mediante secreción tubular , y ambas, en particular la forma catiónica ( con carga positiva ) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte. ^{[ 8 ]} Un pequeño estudio doble ciego aleatorizado halló que el antibiótico cefalexina también aumentaba las concentraciones de metformina mediante un mecanismo similar; ^{[ 103 ]} teóricamente, otros medicamentos catiónicos podrían producir el mismo efecto. ^{[ 8 ]}

La metformina también interactúa con los medicamentos anticolinérgicos debido a su efecto sobre la motilidad gástrica. Los fármacos anticolinérgicos reducen la motilidad gástrica, prolongando el tiempo que permanecen en el tracto gastrointestinal . Esta alteración puede provocar una mayor absorción de metformina que en ausencia de un fármaco anticolinérgico, lo que aumenta su concentración plasmática y, por consiguiente, el riesgo de efectos adversos. ^{[ 104 ]}

El mecanismo molecular de la metformina no se comprende completamente. Se han propuesto múltiples mecanismos de acción potenciales: inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial ( complejo I ), activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), inhibición de la elevación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) inducida por glucagón con activación reducida de la proteína quinasa A (PKA), inhibición mediada por el complejo IV de la variante GPD2 de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial (reduciendo así la contribución del glicerol a la gluconeogénesis hepática) y un efecto sobre la microbiota intestinal . ^{[ 27 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]}

La metformina ejerce un efecto anorexígeno en la mayoría de las personas, disminuyendo la ingesta calórica. ^{[ 26 ]} La metformina disminuye la gluconeogénesis (producción de glucosa) en el hígado. ^{[ 94 ] [ 21 ]} La metformina inhibe la secreción basal de la glándula pituitaria de la hormona del crecimiento , la hormona adrenocorticotrópica , la hormona foliculoestimulante y la expresión de proopiomelanocortina , ^{[ 108 ]} lo que explica en parte su efecto sensibilizador a la insulina con múltiples acciones en tejidos que incluyen el hígado, el músculo esquelético, el endotelio, el tejido adiposo y los ovarios. ^{[ 55 ] [ 34 ]} La persona promedio con  diabetes tipo 2 tiene tres veces la tasa normal de gluconeogénesis; el tratamiento con metformina la reduce en más de un tercio. ^{[ 109 ]}

La activación de AMPK fue necesaria para el efecto inhibidor de la metformina sobre la producción de glucosa hepática. ^{[ 110 ]} AMPK es una enzima que desempeña un papel importante en la señalización de la insulina, el equilibrio energético de todo el cuerpo y el metabolismo de la glucosa y las grasas . ^{[ 111 ]} La activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del pequeño heterodímero asociado , que a su vez inhibió la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa . ^{[ 112 ]} La metformina se usa frecuentemente en la investigación junto con el ribonucleótido AICA como agonista de AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas aumentan la actividad de AMPK sigue siendo incierto: la metformina aumenta la concentración de adenosina monofosfato (AMP) citosólico (en contraposición a un cambio en el AMP total o AMP total/ adenosina trifosfato ) que podría activar AMPK alostéricamente a niveles altos; ^{[ 113 ]} Una teoría más reciente implica la unión a PEN-2 . ^{[ 114 ]} La metformina inhibe la producción de AMP cíclico, bloqueando la acción del glucagón y, por lo tanto, reduciendo los niveles de glucosa en ayunas. ^{[ 115 ]} La metformina también induce un cambio profundo en el perfil de la comunidad microbiana fecal en ratones diabéticos, y esto puede contribuir a su modo de acción posiblemente a través de un efecto sobre la secreción del péptido similar al glucagón-1 . ^{[ 106 ]}

Además de suprimir la producción hepática de glucosa, la metformina aumenta la sensibilidad a la insulina, mejora la captación periférica de glucosa (al inducir la fosforilación del factor potenciador GLUT4 ), disminuye la supresión de la oxidación de ácidos grasos inducida por la insulina ^{[ 116 ]} y reduce la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal . El aumento del uso periférico de glucosa puede deberse a una mejor unión de la insulina a los receptores de insulina ^{[ 117 ]} . El aumento de la unión de la insulina tras el tratamiento con metformina también se ha demostrado en pacientes con diabetes tipo 2 ^{[ 118 ]}  .

Es probable que la AMPK también desempeñe un papel en el aumento de la sensibilidad periférica a la insulina, ya que la administración de metformina incrementa la actividad de la AMPK en el músculo esquelético. ^{[ 119 ]} Se sabe que la AMPK provoca la localización de GLUT4 en la membrana plasmática, lo que resulta en la captación de glucosa independiente de la insulina. ^{[ 120 ]} Algunas acciones metabólicas de la metformina parecen ocurrir mediante mecanismos independientes de la AMPK; sin embargo, es probable que la AMPK tenga un efecto general modesto y que su actividad no disminuya directamente la gluconeogénesis en el hígado. ^{[ 121 ]}

La metformina tiene efectos antiandrogénicos indirectos en mujeres con resistencia a la insulina , como aquellas con SOP, debido a sus efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. ^{[ 122 ]} Puede reducir los niveles de testosterona en estas mujeres hasta en un 50 %. ^{[ 122 ]} Sin embargo, una revisión Cochrane encontró que la metformina era solo ligeramente efectiva para disminuir los niveles de andrógenos en mujeres con SOP. ^{[ 123 ]}

La metformina también tiene efectos significativos sobre el microbioma intestinal, como su efecto en el aumento de la producción de agmatina por las bacterias intestinales, pero la importancia relativa de este mecanismo en comparación con otros mecanismos es incierta. ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]}

Debido a su efecto sobre GLUT4 y AMPK, la metformina se ha descrito como un mimético del ejercicio . ^{[ 127 ] [ 128 ]}

La metformina tiene una biodisponibilidad oral del 50-60% en ayunas y se absorbe lentamente. ^{[ 8 ] [ 129 ]} Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax ₎ se alcanzan entre 1 y 3 horas después de tomar metformina de liberación inmediata y entre 4 y 8 horas con formulaciones de liberación prolongada. ^{[ 8 ] [ 129 ]} La unión a proteínas plasmáticas de la metformina es insignificante, como lo refleja su volumen de distribución aparente muy alto (300-1000  L después de una dosis única). El estado estacionario generalmente se alcanza en 1-2 días. ^{[ 8 ]}

La metformina tiene valores de constante de disociación ácida (pK _a ) de 2,8 y 11,5, por lo que existe mayoritariamente como especie catiónica hidrófila a valores de pH fisiológicos. Los valores de pK _a de la metformina la convierten en una base más fuerte que la mayoría de los demás medicamentos básicos, con menos del 0,01 % de su forma no ionizada en sangre. Además, la liposolubilidad de la especie no ionizada es baja, como lo demuestra su bajo valor de logP (log(10) del coeficiente de distribución de la forma no ionizada entre octanol y agua) de -1,43. Estos parámetros químicos indican una baja lipofilicidad y, por consiguiente, es improbable que la metformina se difunda rápidamente de forma pasiva a través de las membranas celulares. Debido a su baja liposolubilidad, requiere el transportador SLC22A1 para entrar en las células. ^{[ 130 ] [ 131 ]} El logP de la metformina es menor que el de la fenformina (−0,84) porque los dos sustituyentes metilo de la metformina le confieren menor lipofilicidad que la cadena lateral feniletilo más grande de la fenformina . Actualmente se están investigando derivados más lipofílicos de la metformina para producir profármacos con una absorción oral superior a la de la metformina. ^{[ 132 ]}

La metformina no se metaboliza . Se elimina del cuerpo mediante secreción tubular y se excreta sin cambios en la orina; es indetectable en el plasma sanguíneo dentro de las 24 horas posteriores a una dosis oral única. ^{[ 8 ] [ 133 ]} La semivida de eliminación promedio en plasma es de 6,2 horas. ^{[ 8 ]} La metformina se distribuye a los glóbulos rojos (y parece acumularse en ellos) , con una semivida de eliminación mucho más prolongada: 17,6 horas ^{[ 8 ]} (se ha informado que oscila entre 18,5 y 31,5 horas en un estudio de dosis única en personas no diabéticas). ^{[ 133 ]}

Algunas evidencias indican que las concentraciones hepáticas de metformina en humanos pueden ser de dos a tres veces mayores que las concentraciones plasmáticas, debido a la absorción en la vena porta y la captación de primer paso por el hígado en la administración oral. ^{[ 121 ]}

En diciembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció que había descubierto que algunos medicamentos con metformina fabricados fuera de los Estados Unidos podrían contener una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como un probable carcinógeno humano, en niveles bajos. ^{[ 140 ]} Health Canada anunció que estaba evaluando los niveles de NDMA en la metformina. ^{[ 141 ]} La Agencia Europea de Medicamentos proporcionó una actualización sobre la NDMA en la metformina. ^{[ 142 ]}

En febrero de 2020, la FDA encontró niveles de NDMA en algunas muestras de metformina analizadas que no superaban la ingesta diaria aceptable. ^{[ 143 ] [ 144 ]}

En febrero de 2020, Health Canada anunció el retiro del mercado de la metformina de liberación inmediata de Apotex, ^{[ 145 ]} seguido en marzo por los retiros del mercado de la metformina de Ranbaxy ^{[ 146 ]} y en marzo por la metformina de Jamp. ^{[ 147 ]}

En mayo de 2020, la FDA solicitó a cinco empresas que retiraran voluntariamente sus productos de metformina de liberación prolongada . ^{[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ]} No se mencionaron los nombres de las cinco empresas, pero se reveló que eran Amneal Pharmaceuticals, Actavis Pharma, Apotex Corp, Lupin Pharma y Marksans Pharma Limited en una carta enviada a Valisure , la farmacia que había alertado por primera vez a la FDA sobre este contaminante en la metformina a través de una petición ciudadana. ^{[ 154 ]}

En junio de 2020, la FDA publicó los resultados de sus análisis de laboratorio que mostraban la presencia de NDMA en los productos de metformina que había analizado. ^{[ 155 ]} Se detectó NDMA en ciertos lotes de metformina de liberación prolongada y se recomendó a las empresas que retiraran del mercado los lotes con niveles de NDMA superiores al límite de ingesta aceptable de 96 nanogramos al día. ^{[ 155 ]} La FDA también está colaborando con organismos reguladores internacionales para compartir los resultados de las pruebas de metformina. ^{[ 155 ]}

En julio de 2020, Lupin Pharmaceuticals retiró todos los lotes de metformina tras descubrir niveles inaceptablemente altos de NDMA en las muestras analizadas. ^{[ 156 ]}

En agosto de 2020, Bayshore Pharmaceuticals retiró dos lotes de tabletas. ^{[ 157 ]}

La FDA publicó directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosaminas en septiembre de 2024. ^{[ 158 ]}

La metformina y su principal producto de transformación, la guanilurea, están presentes en los efluentes de las plantas de tratamiento de aguas residuales  y se detectan regularmente en aguas superficiales. Se han medido concentraciones de guanilurea superiores a 200 μg/L en el río Erpe alemán , que se encuentran entre las más altas registradas para productos de transformación farmacéutica en ambientes acuáticos. ^{[ 175 ]}

Metformina es el nombre aprobado británico (BAN), el nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) y la denominación común internacional (DCI). Se vende bajo varias marcas comerciales . Algunas marcas comunes en EE. UU. son Glucophage, Riomet, Fortamet y Glumetza. ^{[ 176 ]} En otras partes del mundo, también se encuentran Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Metsol, Siofor, Metfogamma y Glifor. ^{[ 177 ] [ 178 ]} Existen varias formulaciones de metformina disponibles en el mercado, y todas, excepto la líquida, tienen equivalentes genéricos. ^{[ 176 ]}

Se está investigando si la metformina puede ser un agente que retrasa el envejecimiento; ^{[ 234 ] [ 235 ] [ 236 ]} puede aumentar la longevidad en algunos modelos animales (por ejemplo, C. elegans y grillos ). ^{[ 131 ] [ 237 ]} Este efecto puede estar mediado por la regulación de la insulina y los carbohidratos, de forma similar a sus efectos sobre la diabetes. ^{[ 224 ] [ 238 ]} Aún se desconoce si la metformina puede ayudar a prolongar la vida, incluso en personas sanas; una revisión de la literatura de 2021 encontró que es probable que mejore la esperanza de vida saludable , es decir, el número de años vividos con buena salud, en lugar de la esperanza de vida en general. ^{[ 239 ]}

Una revisión de 2017 encontró que las personas con diabetes que tomaban metformina tenían una menor mortalidad por todas las causas. ^{[ 227 ]} También tenían una menor incidencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares en comparación con quienes recibían otras terapias. ^{[ 227 ]} En personas sin diabetes, la metformina no parece reducir el riesgo de cáncer ni de enfermedades cardiovasculares. ^{[ 240 ]}

Se cree que los posibles efectos anticancerígenos de la metformina se median a través de múltiples vías, en particular la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la modulación del IGF-1R. La investigación se ha centrado especialmente en el cáncer de estómago , con evidencia de un impacto protector (reducción del riesgo de cáncer) y una mejora en las tasas de supervivencia entre los pacientes en quienes el cáncer ya se ha desarrollado. ^{[ 241 ]} A pesar de los resultados prometedores, la evidencia aún es preliminar y no existe consenso sobre su papel preventivo y terapéutico. ^{[ 242 ]}

Cuatro estudios (dos ensayos clínicos y estudios de registros médicos electrónicos) encontraron que la metformina puede ayudar a prevenir el COVID persistente cuando se toma durante la infección aguda. ^{[ 243 ]}

No está claro si existe un riesgo reducido de muerte al usar metformina para tratar a personas con COVID-19. ^{[ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]}

Se han realizado numerosas investigaciones sobre los posibles efectos neuroprotectores de la metformina en enfermedades del desarrollo y neurodegenerativas , como la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington , ciertos tipos de epilepsia y el síndrome del cromosoma X frágil , con resultados mixtos. ^{[ 247 ]}

Estudios preliminares han examinado si la metformina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer y si existe una correlación entre  la diabetes tipo 2 y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. ^{[ 248 ] [ 249 ]}

Aunque la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome del cromosoma X frágil, no está claro si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. ^{[ 247 ]}

Un derivado, HL156A , también conocido como IM156, es un nuevo fármaco potencial para uso médico. ^{[ 250 ] [ 251 ] [ 252 ] [ 253 ] [ 254 ] [ 255 ]}