inhibidor de SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 (también llamados gliflozinas o flozinas ) son una clase de medicamentos que inhiben las proteínas transportadoras de sodio-glucosa en la nefrona (las unidades funcionales del riñón ), a diferencia de los inhibidores de SGLT1 , que realizan una función similar en la mucosa intestinal . El principal efecto metabólico es la inhibición de la reabsorción de glucosa en el riñón y, por lo tanto, la disminución del azúcar en sangre . ^{[ 1 ]} Actúan inhibiendo el cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2). Los inhibidores de SGLT2 se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Además del control del azúcar en sangre, se ha demostrado que las gliflozinas proporcionan un beneficio cardiovascular significativo en personas con diabetes tipo 2. ^{[ 2 ] [ 3 ]} A partir de 2014Varios medicamentos de esta clase habían sido aprobados o estaban en desarrollo. ^{[ 4 ]} En estudios sobre canagliflozina , un miembro de esta clase, se encontró que el medicamento mejoraba el control del azúcar en sangre, además de reducir el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica . ^{[ 5 ]}

Los estándares de atención médica para la diabetes de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) de 2022 incluyen los inhibidores de SGLT2 como terapia farmacológica de primera línea para la diabetes tipo 2 (generalmente junto con metformina), específicamente en pacientes con enfermedad renal crónica , enfermedad cardiovascular o insuficiencia cardíaca . ^{[ 6 ]}

Una revisión sistemática y un metaanálisis en red que compararon los inhibidores de SGLT-2, los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 demostraron que el uso de inhibidores de SGLT-2 se asoció con una reducción del 1 % en la mortalidad en comparación con placebo o ningún tratamiento. ^{[ 7 ]} Otra revisión sistemática analizó los mecanismos por los cuales los inhibidores de SGLT-2 mejoran la función cardiorrenal en pacientes con diabetes tipo 2, haciendo hincapié en los efectos sobre la mejora del tono neural. ^{[ 8 ]}

Un metaanálisis que incluyó 13 ensayos de resultados cardiovasculares encontró que los inhibidores de SGLT-2 reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) de tres puntos, especialmente en sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 ml/min, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 fueron más beneficiosos en personas con una TFGe más alta. ^{[ 9 ]} Asimismo, la reducción del riesgo debida a los inhibidores de SGLT-2 fue mayor en poblaciones con una mayor proporción de albuminuria , pero esta relación no se observó para los agonistas del receptor de GLP-1. Esto sugiere un uso diferencial de las dos clases de sustancias en pacientes con función renal preservada y reducida o con y sin nefropatía diabética , respectivamente. ^{[ 9 ]}

Dos revisiones han concluido que los inhibidores de SGLT2 benefician a los pacientes con eventos cardiovasculares adversos mayores ateroscleróticos. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Uno de esos estudios definió MACE como el compuesto de infarto de miocardio , accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. ^{[ 10 ]}

Los inhibidores de SGLT2 poseen propiedades prodiuréticas. ^{[ 12 ]}

Las infecciones genitales parecen ser el efecto adverso más común de las gliflozinas. ^{[ 13 ]} En ensayos clínicos , las infecciones fúngicas , las infecciones del tracto urinario y la diuresis osmótica fueron más frecuentes en pacientes tratados con gliflozinas.

En mayo de 2015, la FDA emitió una advertencia de que las gliflozinas pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD, una afección grave en la que el cuerpo produce altos niveles de ácidos en la sangre llamados cetonas). ^{[ 14 ]} Al reducir la circulación de glucosa en sangre, las gliflozinas provocan una menor estimulación de la secreción endógena de insulina o una menor dosis de insulina exógena, lo que resulta en cetoacidosis diabética. Pueden causar específicamente CAD euglucémica (CAD euglucémica, CAD en la que el azúcar en sangre no está elevado) debido a la absorción tubular renal de cuerpos cetónicos. ^{[ 15 ]} Un período de riesgo particularmente alto para la cetoacidosis es el período perioperatorio. Los inhibidores de SGLT2 pueden tener que suspenderse antes de la cirugía y solo se recomiendan cuando la persona no está enferma, está adecuadamente hidratada y puede consumir una dieta normal. ^{[ 16 ]} Los síntomas de la cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y dificultad para respirar. ^{[ 17 ]} Para disminuir el riesgo de desarrollar cetoacidosis después de la cirugía, la FDA ha aprobado cambios en la información de prescripción de los medicamentos para la diabetes inhibidores de SGLT2 para recomendar su suspensión temporal antes de la cirugía programada. Canagliflozina , dapagliflozina y empagliflozina deben suspenderse al menos tres días antes, y ertugliflozina debe suspenderse al menos cuatro días antes de la cirugía programada. ^{[ 17 ]}

En septiembre de 2015, la FDA emitió una advertencia relacionada con la canagliflozina (Invokana) y la combinación de canagliflozina y metformina (Invokamet) debido a la disminución de la densidad mineral ósea y, por lo tanto, al aumento del riesgo de fracturas óseas. El uso de gliflozinas en terapia combinada con metformina puede reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con otros tratamientos para la diabetes tipo 2, como las sulfonilureas y la insulina. ^{[ 14 ]}

Se ha observado un mayor riesgo de amputación de miembros inferiores asociado a la canagliflozina, pero se necesitan más datos para confirmar este riesgo asociado a las distintas gliflozinas. ^{[ 18 ]} Una revisión de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe un posible aumento del riesgo de amputación de miembros inferiores (que afecta principalmente a los dedos de los pies) en personas que toman canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. ^{[ 19 ]}

En agosto de 2018, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de gangrena de Fournier en pacientes que utilizan inhibidores de SGLT2. ^{[ 20 ]} El riesgo absoluto se considera muy bajo. ^{[ 21 ]}

En el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA se informó un aumento en los eventos de lesión renal aguda asociados con los inhibidores de SGLT2, ^{[ 22 ] [ 23 ]} aunque los datos de los ensayos clínicos en realidad mostraron una reducción en dichos eventos con el tratamiento con SGLT-2. ^{[ 24 ]}

Las interacciones son importantes para los inhibidores de SGLT2 porque la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 toman muchos otros medicamentos. Las gliflozinas parecen aumentar el efecto diurético de las tiazidas , los diuréticos de asa y otros diuréticos relacionados , y pueden aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión . ^{[ 25 ]} Es importante ajustar la dosis de los antidiabéticos si el tratamiento es combinado para evitar la hipoglucemia. Por ejemplo, las interacciones con las sulfonilureas han provocado hipoglucemia grave, presumiblemente debido al citocromo P450 . ^{[ 26 ]}

Algunos miembros de la clase de las gliflozinas:

• La bexagliflozina fue aprobada en Estados Unidos bajo la marca Brenzavvy en enero de 2023. ^{[ 27 ]}
• La canagliflozina es el primer inhibidor de SGLT2 aprobado para su uso en Estados Unidos. Fue aprobada en marzo de 2013 con el nombre comercial Invokana y también se comercializó en toda la Unión Europea con el mismo nombre. ^{[ 28 ] [ 29 ]}
• La dapagliflozina (nombre comercial Forxiga) fue aprobada por la UE en 2012, siendo el primer inhibidor de SGLT2 aprobado en cualquier parte del mundo. ^{[ 30 ]} Fue aprobada para su uso en Estados Unidos bajo el nombre comercial Farxiga en enero de 2014. ^{[ 31 ]}
• Empagliflozina , aprobada en Estados Unidos en agosto de 2014, bajo la marca Jardiance por Boehringer Ingelheim . ^{[ 32 ]} De las gliflozinas, la empagliflozina y la tofogliflozina tienen la mayor especificidad para la inhibición de SGLT2. ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que este medicamento oral para la diabetes tipo 2 reduce el riesgo de muerte cardiovascular. ^{[ 33 ]}
• Enavogliflozina , desarrollada por GC Pharma y Daewoong Pharmaceutical . ^{[ 34 ]} Aprobada para uso clínico en Corea del Sur ^{[ 34 ]} y Ecuador.
• Ertugliflozina fue aprobada en Estados Unidos bajo la marca Steglatro en diciembre de 2017. ^{[ 35 ]}
• Henagliflozina , inhibidor selectivo de SGLT2. Aprobado en China en 2022. ^{[ 36 ]}
• La ipragliflozina , producida por la empresa japonesa Astellas Pharma Inc. bajo la marca Suglat, fue aprobada en Japón en enero de 2014. ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• Luseogliflozina , desarrollada por Taisho Pharmaceutical, fue aprobada en Japón en marzo de 2014, bajo la marca Lusefi. ^{[ 39 ]}
• El etabonato de remogliflozina fue lanzado comercialmente por primera vez en India por Glenmark en mayo de 2019. ^{[ 40 ]}
• Rongliflozina / Olorigliflozina se ha evaluado en ensayos de fase I, pero aún no está aprobado por la FDA ^{[ 41 ].}
• Se suspendió el etabonato de sergliflozina después de los ensayos de fase II. ^{[ 42 ]}
• La sotagliflozina (Inpefa) es un inhibidor dual de SGLT1/SGLT2 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en mayo de 2023 para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca en adultos con insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular. ^{[ 43 ] [ 44 ]}
• Tofogliflozina , desarrollada por Sanofi y Kowa Pharmaceutical , fue aprobada en Japón en marzo de 2014, bajo las marcas comerciales Apleway y Deberza. ^{[ 45 ]}
• Velagliflozina , comercializada como Senvelgo, producida por Boehringer Ingelheim Animal Health , fue aprobada para su uso en gatos diabéticos en 2023. ^{[ 46 ]}

Los cotransportadores de sodio -glucosa (SGLT) son proteínas que se encuentran principalmente en los riñones y desempeñan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de la glucosa en la sangre. ^{[ 47 ]} SGLT1 y SGLT2 son los dos SGLT más conocidos de esta familia. SGLT2 es la principal proteína transportadora y promueve la reabsorción de glucosa desde la filtración glomerular hacia la circulación, siendo responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa en el riñón. ^{[ 1 ]} SGLT2 se expresa principalmente en los riñones en las células epiteliales que recubren el primer segmento del túbulo contorneado proximal. Al inhibir SGLT2, las gliflozinas impiden la recaptación de glucosa por los riñones desde el filtrado glomerular y, posteriormente, disminuyen el nivel de glucosa en la sangre y promueven la excreción de glucosa en la orina ( glucosuria ). ^{[ 48 ] [ 49 ]}

El mecanismo de acción a nivel celular no se comprende del todo. Sin embargo, se ha demostrado que la unión de diferentes azúcares al sitio de la glucosa afecta la orientación de la aglicona en el vestíbulo de acceso. Por lo tanto, cuando la aglicona se une, afecta a todo el inhibidor. En conjunto, estos mecanismos dan lugar a una interacción sinérgica. Por consiguiente, las variaciones en la estructura tanto del azúcar como de la aglicona son cruciales para el farmacóforo de los inhibidores de SGLT. ^{[ 50 ]}

La dapagliflozina es un ejemplo de inhibidor de SGLT-2; es un inhibidor competitivo y altamente selectivo de SGLT. Actúa mediante la inhibición selectiva y potente de SGLT-2, y su actividad depende del control de la glucemia y la función renal de cada paciente . Los resultados son una disminución de la reabsorción renal de glucosa, y el efecto de glucosuria aumenta con niveles más altos de glucosa en sangre. Por lo tanto, la dapagliflozina reduce la concentración de glucosa en sangre mediante un mecanismo independiente de la secreción y la sensibilidad a la insulina, a diferencia de muchos otros medicamentos antidiabéticos . Las células β pancreáticas funcionales no son necesarias para la actividad del medicamento, por lo que resulta conveniente para pacientes con función reducida de las células β. ^{[ 48 ] [ 49 ]}

El sodio y la glucosa son cotransportados por la proteína SGLT-2 hacia las células epiteliales tubulares a través de la membrana del borde en cepillo del túbulo contorneado proximal . Esto ocurre debido al gradiente de sodio entre el túbulo y la célula, lo que proporciona un transporte activo secundario de glucosa. Posteriormente, la glucosa se reabsorbe mediante la transferencia pasiva de las células endoteliales a la proteína transportadora de glucosa intersticial. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 51 ]}

Las proporciones de actividad entre SGLT1 y SGLT2 pueden ser útiles para definir la expresión.

La semivida de eliminación , la biodisponibilidad , la unión a proteínas , la concentración plasmática máxima (Cmax) en el tiempo máximo (tmax) y otros parámetros farmacocinéticos de diversos medicamentos de esta clase se presentan en la Tabla 2. Estos medicamentos se excretan en la orina como metabolitos inactivos. ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

• Cmax : Concentración sérica máxima que alcanza el fármaco en el organismo después de su administración _.
• t _máx : Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
• t _1/2 : Vida media biológica

En estudios realizados en personas sanas y personas con diabetes tipo 2, a quienes se les administró dapagliflozina en dosis únicas ascendentes (SAD) o dosis múltiples ascendentes (MAD), se obtuvieron resultados que confirmaron el perfil farmacocinético del medicamento. Con concentraciones dependientes de la dosis, la semivida es de aproximadamente 12-13 horas, el Tmax de 1-2 horas y se une a proteínas, por lo que el medicamento tiene una rápida absorción y una mínima excreción renal . ^{[ 56 ]}

La disposición de dapagliflozina no se ve afectada de forma evidente por el índice de masa corporal (IMC) ni por el peso corporal ; por lo tanto, se espera que los hallazgos farmacocinéticos sean aplicables a pacientes con un IMC más elevado. La dapagliflozina produjo aumentos dependientes de la dosis en la excreción de glucosa urinaria, hasta 47 g/día tras la administración de una dosis única, lo cual es previsible dado su mecanismo de acción . ^{[ 57 ]}

Algunos estudios encontraron que la dapagliflozina se asocia con una disminución del peso corporal, que es estadísticamente superior en comparación con el placebo u otros comparadores activos. ^{[ 57 ] [ 51 ]} Se asocia principalmente con la pérdida de calorías más que con la pérdida de líquidos. ^{[ 57 ] [ 51 ]}

A diferencia de otros medicamentos antihiperglucémicos para la diabetes , los inhibidores de SGLT2 potencian, en lugar de suprimir, la gluconeogénesis y la cetogénesis . ^{[ 58 ]} Debido a que los inhibidores de SGLT2 activan la sirtuina 1 (y por lo tanto PGC-1α y FGF21 ), son más cardioprotectores que otros medicamentos utilizados para tratar la diabetes . ^{[ 58 ]}

La relación estructura-actividad (SAR) de las gliflozinas no se comprende completamente.

Las gliflozinas más utilizadas son la dapagliflozina, la empagliflozina y la canagliflozina. Las diferencias en sus estructuras son relativamente pequeñas. La estructura general incluye una molécula de glucosa con un grupo aromático en la posición β del carbono anomérico . Además de la molécula de glucosa y el sustituyente arilo isomérico β, el grupo arilo está compuesto por una estructura de diarilmetileno .

La síntesis de gliflozinas implica tres pasos generales. El primero es la construcción del sustituyente arilo, el siguiente es la introducción del grupo arilo en el azúcar o la glucosidación del sustituyente arilo, y el último es la desprotección y modificación del centro anomérico arilado del azúcar. ^{[ 59 ]}

La florizina fue el primer tipo de gliflozina y no era selectiva frente a SGLT2/SGLT1. Es un glucósido O-arílico natural compuesto por una d-glucosa y una cetona aromática. ^{[ 60 ]} Sin embargo, la florizina es muy inestable y se degrada rápidamente por las glucosidasas en el intestino delgado, por lo que no puede utilizarse como medicamento de administración oral para el tratamiento de la diabetes. Se han realizado modificaciones estructurales para superar este problema de inestabilidad. La forma más eficaz fue conjugar la porción arílica con la porción de glucosa, ya que los C-glucósidos son más estables en el intestino delgado que los derivados de O-glucósidos (enlace C-C en lugar de enlace C-O-C). ^{[ 61 ]}

En los análogos de azúcar de la dapagliflozina, la serie β-C es más activa que la serie α-C, por lo que la configuración β debe estar en C-1 para la actividad inhibitoria. ^{[ 62 ]} Tanto la dapagliflozina como la empagliflozina contienen un átomo de cloro (Cl) en su estructura química. El Cl es un halógeno y tiene una alta electronegatividad . Esta electronegatividad retira electrones de los enlaces y, por lo tanto, reduce el metabolismo. El átomo de Cl también reduce el valor de IC50 del medicamento, por lo que el medicamento tiene una mejor actividad. El enlace carbono-flúor (CF) también tiene una densidad electrónica muy baja . ^{[ 62 ]}

Por ejemplo, en la estructura química de la canagliflozina, un átomo de flúor está unido a un anillo aromático, lo que hace que el compuesto sea más estable y reduce su metabolismo. La empagliflozina contiene un anillo de tetrahidrofurano, pero no la canagliflozina ni la dapagliflozina. ^{[ 63 ]}

En el desarrollo de las gliflozinas, el anillo distal contiene un anillo de tiofeno en lugar de un anillo aromático. Sin embargo, las estructuras químicas finales de las gliflozinas comercializadas no contienen este anillo de tiofeno. ^{[ 64 ]}

Los inhibidores de SGLT2 aumentan las concentraciones circulantes de cuerpos cetónicos . ^{[ 65 ]} Los efectos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT2 se han atribuido a los niveles elevados de cetonas. ^{[ 66 ]}

Se ha postulado que las gliflozinas exhiben efectos protectores sobre el corazón, el hígado y los riñones, así como efectos antihiperlipidémicos, antiateroscleróticos , antiobesidad y antineoplásicos en estudios in vitro , preclínicos y clínicos. Los efectos pleiotrópicos de esta clase se han atribuido a diversas acciones farmacodinámicas, como la natriuresis, la hemoconcentración, la desactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la formación de cuerpos cetónicos, alteraciones en la homeostasis energética , glucosuria , lipólisis y acciones antiinflamatorias y antioxidantes . ^{[ 67 ] [ 3 ]}

Los inhibidores de SGLT2 han mostrado efectos beneficiosos sobre la función hepática en ensayos clínicos en individuos con EHGNA y diabetes tipo 2, y también en aquellos sin diabetes tipo 2. ^{[ 68 ] [ 69 ]}

Los inhibidores de SGLT2 también modificaron los efectos adversos del ozono en la insuficiencia cardíaca, lo que indica un posible papel cardioprotector. ^{[ 70 ]}

Los inhibidores de SGLT2 tienen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores a través de vías como NF-κB , AMPK / mTOR y JAK/STAT . ^{[ 71 ]}

• Gangrena de Fournier

• La FDA revisa la etiqueta del medicamento para la diabetes canagliflozina . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 15 de enero de 2016. Archivado del original el 13 de diciembre de 2019.
• Comunicado de seguridad de medicamentos de la FDA: La FDA confirma un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies con el medicamento para la diabetes canagliflozina (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 18 de mayo de 2016.
• Comunicado de seguridad de medicamentos de la FDA: Los resultados provisionales de los ensayos clínicos revelan un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies, principalmente de los dedos, con el medicamento para la diabetes canagliflozina (Invokana, Invokamet); la FDA investigará . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 9 de mayo de 2017. Archivado del original el 1 de octubre de 2019.
• "Advertencia: utilice metformina en ciertos pacientes con función renal reducida" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 14 de noviembre de 2017. Archivado del original el 1 de octubre de 2019.
• Advertencia: posible infección del área genital con inhibidores de SGLT2 para la diabetes . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 7 de septiembre de 2018.