Cicloadición de Huisgen entre azida y alquino

La cicloadición de Huisgen entre azida y alquino es una cicloadición 1,3-dipolar entre una azida y un alquino terminal o interno para dar un 1,2,3-triazol . Rolf Huisgen ^{[ 1 ]} fue el primero en comprender el alcance de esta reacción orgánica . El químico estadounidense Karl Barry Sharpless se ha referido a la versión de esta cicloadición catalizada por cobre como "la flor y nata" de la química click ^{[ 2 ]} y "el ejemplo principal de una reacción click" ^{[ 3 ] .}

En la reacción anterior ^{[ 4 ]} la azida 2 reacciona limpiamente con el alquino 1 para dar el producto triazol como una mezcla del aducto 1,4 ( 3a ) y el aducto 1,5 ( 3b ) a 98  °C en 18 horas.

La cicloadición 1,3 estándar entre un 1,3-dipolo de azida y un alqueno como dipolarófilo ha sido en gran medida ignorada debido a la falta de reactividad resultante de las olefinas deficientes en electrones y las reacciones secundarias de eliminación. Se ha encontrado cierto éxito con cicloadiciones no catalizadas por metales, como las reacciones que utilizan dipolarófilos que son olefinas deficientes en electrones ^{[ 5 ]} o alquinos.

Si bien las azidas no son los dipolos 1,3 más reactivos disponibles para la reacción, se prefieren por su relativa falta de reacciones secundarias y su estabilidad en las condiciones sintéticas típicas.

Una variante notable de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen es la variante catalizada por cobre(I), que ya no es una verdadera cicloadición concertada, en la que azidas orgánicas y alquinos terminales se unen para dar 1,4-regioisómeros de 1,2,3-triazoles como productos únicos (sustitución en las posiciones 1' y 4' como se muestra arriba). La variante catalizada por cobre(I) fue reportada por primera vez en 2002 en publicaciones independientes por Morten Meldal en el Laboratorio Carlsberg en Dinamarca ^{[ 6 ]} y Valery Fokin y K. Barry Sharpless en el Instituto de Investigación Scripps . ^{[ 7 ]} Si bien la variante catalizada por cobre(I) da lugar a un triazol a partir de un alquino terminal y una azida, formalmente no es una cicloadición 1,3-dipolar y por lo tanto no debería denominarse una cicloadición de Huisgen. Esta reacción se denomina mejor cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre(I) (CuAAC).

Aunque la reacción puede llevarse a cabo utilizando fuentes comerciales de cobre(I), como bromuro o yoduro cuproso, funciona mucho mejor con una mezcla de cobre(II) (por ejemplo, sulfato de cobre(II)) y un agente reductor (por ejemplo, ascorbato de sodio) para producir Cu(I) in situ. Dado que el Cu(I) es inestable en disolventes acuosos, los ligandos estabilizadores son eficaces para mejorar el resultado de la reacción, especialmente si se utiliza tris(benciltriazolilmetil)amina (TBTA). La reacción puede realizarse en diversos disolventes y mezclas de agua con varios disolventes orgánicos (parcialmente) miscibles, incluidos alcoholes, DMSO, DMF, tBuOH y acetona. Debido a la potente capacidad de coordinación de los nitrilos con el Cu(I), es mejor evitar el acetonitrilo como disolvente. Los reactivos iniciales no necesitan ser completamente solubles para que la reacción tenga éxito. En muchos casos, el producto puede simplemente filtrarse de la solución como único paso de purificación necesario.

Los NH-1,2,3-triazoles también se preparan a partir de alquinos en una secuencia denominada cascada de Banert .

También se ha demostrado la utilidad de la reacción de clic catalizada por Cu(I) en la reacción de polimerización de una bis-azida y un bis-alquino con cobre(I) y TBTA para obtener un polímero conjugado basado en fluoreno . ^{[ 8 ]} El grado de polimerización supera fácilmente 50. Con una molécula de bloqueo como la fenil azida , se obtienen grupos terminales fenilo bien definidos .

La cicloadición de azida-alquino mediada por cobre se está utilizando ampliamente en las ciencias de los materiales y las superficies. ^{[ 9 ]} Se han explorado la mayoría de las variaciones en el acoplamiento de polímeros con otros polímeros o moléculas pequeñas. Las deficiencias actuales son que el alquino terminal parece participar en polimerizaciones de radicales libres . Esto requiere la protección del alquino terminal con un grupo protector trimetilsililo y la posterior desprotección una vez completada la reacción de radicales. De manera similar, el uso de disolventes orgánicos, cobre (I) y atmósferas inertes para realizar la cicloadición con muchos polímeros hace que la etiqueta "click" sea inapropiada para tales reacciones. Un protocolo acuoso para realizar la cicloadición con polímeros de radicales libres es altamente deseable.

La reacción de clic CuAAC también acopla eficazmente el poliestireno y la albúmina de suero bovino (BSA). ^{[ 10 ]} El resultado es un biohíbrido anfifílico . La BSA contiene un grupo tiol en Cys -34 que está funcionalizado con un grupo alquino . En agua, las micelas del biohíbrido , con un diámetro de 30 a 70 nanómetros, forman agregados.

Mecanismo

Se ha sugerido un mecanismo para la reacción basado en cálculos de teoría funcional de la densidad . ^{[ 13 ]} El cobre es un metal de transición de la primera fila . Tiene la configuración electrónica [Ar] 3d ¹⁰ 4s ¹ . La especie de cobre (I) generada in situ forma un complejo pi con el triple enlace de un alquino terminal. En presencia de una base, el hidrógeno terminal, al ser el más ácido, se desprotona primero para dar un intermedio de acetiluro de Cu . Los estudios han demostrado que la reacción es de segundo orden con respecto al Cu. Se ha sugerido que el estado de transición involucra dos átomos de cobre. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Un átomo de cobre está unido al acetiluro mientras que el otro átomo de Cu sirve para activar la azida. El centro metálico se coordina con los electrones del átomo de nitrógeno. La azida y el acetiluro no están coordinados al mismo átomo de Cu en este caso. Los ligandos empleados son lábiles y de baja coordinación. La azida desplaza un ligando para generar un complejo de cobre-azida-acetiluro. En este punto, tiene lugar la ciclación . A continuación, se produce la protonación ; la fuente del protón es el hidrógeno que la base extrajo del acetileno terminal. El producto se forma por disociación y el complejo catalizador-ligando se regenera para ciclos de reacción posteriores.

La reacción se ve favorecida por el cobre, que, al coordinarse con el acetiluro, reduce el pKa del grupo CH del alquino hasta en 9,8 unidades. Por lo tanto, bajo ciertas condiciones, la reacción puede llevarse a cabo incluso en ausencia de una base.

En la reacción no catalizada, el alquino sigue siendo un electrófilo débil. Por lo tanto, las altas barreras de energía dan lugar a velocidades de reacción lentas. ^{[ 20 ]}

La cicloadición 1,3-dipolar de azida-alquino catalizada por rutenio ( RuAAC ) produce el 1,5-triazol. A diferencia de la CuAAC, en la que solo reaccionan los alquinos terminales, en la RuAAC pueden participar tanto los alquinos terminales como los internos. Esto sugiere que los acetiluros de rutenio no intervienen en el ciclo catalítico .

El mecanismo propuesto sugiere que, en la primera etapa, los ligandos espectadores experimentan una reacción de desplazamiento para producir un complejo activado que, mediante el acoplamiento oxidativo de un alquino y una azida, se convierte en el metalociclo que contiene rutenio (rutenaciclo). El nuevo enlace C-N se forma entre el carbono del alquino, más electronegativo y con menor impedimento estérico, y el nitrógeno terminal de la azida. El intermedio metalocíclico sufre entonces una eliminación reductiva, liberando el producto triazol aromático y regenerando el catalizador o el complejo activado para ciclos de reacción posteriores.

Cp ^* RuCl(PPh ₃ ) ₂ , Cp ^* Ru(COD) y Cp ^* [RuCl ₄ ] son ​​catalizadores de rutenio de uso común. También se utilizan catalizadores que contienen el grupo ciclopentadienilo (Cp). Sin embargo, se observan mejores resultados con la versión pentametilciclopentadienilo (Cp ^* ). Esto puede deberse al impedimento estérico del grupo Cp ^* , que facilita el desplazamiento de los ligandos espectadores. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Recientemente, se ha informado del descubrimiento de una reacción general de cicloadición de azida-alquino catalizada por Ag(I) (Ag-AAC) que conduce a 1,4-triazoles. Las características mecanísticas son similares al mecanismo generalmente aceptado del proceso catalizado por cobre(I). Las sales de plata(I) por sí solas no son suficientes para promover la cicloadición. Sin embargo, la fuente de Ag(I) ligada ha demostrado ser excepcional para la reacción AgAAC. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Curiosamente, los acetiluros de plata preformados no reaccionan con azidas; sin embargo, los acetiluros de plata sí reaccionan con azidas bajo catálisis con cobre(I). ^{[ 26 ]}