BHLHE41

BHLHE41 se expresa en el núcleo supraquiasmático con niveles máximos durante el día subjetivo. ^{[ 14 ]} El gen codifica un factor de transcripción que pertenece a la subfamilia Hairy/Enhancer of Split (Hes) de genes de factores hélice-bucle-hélice básicos que codifican represores transcripcionales que funcionan como objetivos posteriores para regular el destino celular durante el desarrollo tisular. ^{[ 26 ]} BHLHE41 actúa como un represor transcripcional y como un regulador del reloj circadiano . ^{[ 8 ]} En el reloj, los factores de transcripción Clock y Bmal forman un heterodímero. Este heterodímero se une al elemento promotor E-Box , promoviendo así la transcripción de genes posteriores como Per y BHLHe41. ^{[ 27 ]} Después de la transcripción y la traducción, el producto proteico de BHLHE41 (DEC2) vuelve a entrar en el núcleo y compite con el heterodímero Clock-Bmal1 por la unión al elemento E-Box (a través de la inhibición competitiva ); esto actúa como un supresor de la transcripción del gen per. ^{[ 14 ]}

BHLHE41 también se ha visto implicado en múltiples otras vías. La desregulación de los niveles de transcripción de BHLHE41 se ha caracterizado como un marcador en la progresión de varios cánceres. Los niveles bajos del transcrito de BHLHE41 se han asociado con el crecimiento tumoral, lo que sugiere que BHLHE41 suprime la proliferación tumoral; sin embargo, no se ha descubierto un mecanismo de acción definitivo. ^{[ 28 ]} También se ha planteado la hipótesis de que Dec2 participa en la regulación de las respuestas inmunitarias. ^{[ 10 ]} Se siguen realizando investigaciones adicionales para caracterizar estas vías y el papel específico de BHLHE41.

En ratones que carecen de SHARP1/BHLHE41 y SHARP2, el IGF-2 está elevado y conduce a una mayor consolidación de la memoria . ^{[ 29 ]}

Se identificó una mutación que causaba sueño corto natural familiar en una familia afectada. ^{[ 24 ]} Sin embargo, investigaciones posteriores mostraron que otros portadores de esta mutación o de diferentes mutaciones de alto impacto en el mismo gen no presentaban ningún cambio en la duración del sueño, lo que indica que la causa del fenotipo de sueño corto en esta familia tenía una base diferente. ^{[ 31 ]}

Esta mutación puntual sustituye C por G en la secuencia de ADN de DEC2/BHLHE41, lo que resulta en la sustitución de prolina en la posición 384 por arginina . El residuo de prolina se encuentra cerca de la región de interacción con la histona deacetilasa C-terminal de BHLHE41, que es una región altamente conservada dentro del dominio rico en prolina . ^{[ 24 ]} Esta mutación atenúa la función inhibidora transcripcional de BHLHE41. ^{[ 32 ]} Estos efectos no se observan en ratones knockout de BHLHE41.

Los ratones knockout BHLHE41 , también conocidos como BHLHE41 -/- o BHLHE41 nulo, no mostraron cambios en su período de actividad libre. Después de ser expuestos a un modelo in vivo de asma alérgica , los ratones knockout BHLHE41 muestran una producción reducida de citocinas TH2 , respuestas TH2 defectuosas después de ser estimulados repetidamente con péptido OVA y un infiltrado alveolar reducido. ^{[ 10 ]} Los ratones knockout BHLHE41 tuvieron una mayor regeneración muscular posnatal después de una lesión. Sin embargo, estos ratones no mostraron déficits en la reparación muscular embrionaria. ^{[ 33 ]}

Se ha demostrado que BHLHE41 regula la activación de las células T. BHLHE41 aumenta la expresión de CD25 mediante un mecanismo dependiente de Stat6 , lo que potencia la vía de señalización mediada por el receptor de IL-2 , que promueve la diferenciación de TH2. Gata3 potencia las señales de diferenciación de las células T helper 2 ( Th2 ) regulando la expresión de BHLHE41 mediante un bucle autorregulatorio . ^{[ 25 ]}

La hipoxia estimula la producción del factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α) , que inicia la respuesta hipóxica. El HIF- 1α induce la transcripción de BHLHE41 y BHLHE40. Se cree que esto reprime la proliferación celular, lo cual no es propicio para un ambiente hipóxico. ^{[ 33 ]} BHLHE41 también puede bloquear una respuesta hipóxica al presentar el HIF-1α a un complejo proteasómico , lo que induce la degradación del HIF- 1α . ^{[ 25 ]}

Se ha demostrado que BHLHE41 reprime la diferenciación miogénica al inhibir la actividad de MyoD mediante múltiples mecanismos. Cuando BHLHE41 se dimeriza con MyoD y E47 , impide la formación de heterodímeros MyoD-E47, que son funcionales. Cuando BHLHE41 se sumoiliza en K240 y K255, recluta la histona metiltransferasa G9a . G9a cataliza entonces la dimetilación represiva de la lisina 9 de la histona 3 (H3K9me2) en los sitios promotores de los genes diana de MyoD. G9a también metila MyoD, lo que inhibe la actividad transcripcional de MyoD. ^{[ 25 ]}

BHLHE41 y BHLHE40 son dianas transcripcionales de las isoformas SREBP-1a y SREBP-1c de SREBP -1 (también conocida como ADD-1). Tras ser inducidas por SREBP-1, se ha demostrado que BHLHE41 y BHLHE40 reprimen la miogénesis bloqueando la transcripción de MYOD1. También se sabe que BHLHE40 y BHLHE41 alteran la expresión de varias proteínas contráctiles y mitocondriales en el músculo esquelético . BHLHE41 y BHLHE40 también reprimen SREBP-1. Esto forma un bucle de retroalimentación negativa entre SREBP-1, BHLHE40 y BHLHE41 en los músculos que funciona en un ciclo circadiano de 24 horas , que tiene un desfase de 12 horas entre SREBP-1 y BHLHE40/BHLHE41. ^{[ 33 ]} Además, se sabe que BHLHE41 inhibe la inflamación y la diferenciación adipogénica en los músculos. ^{[ 34 ]}

Se ha demostrado que BHLHE41 suprime la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en células de sarcoma y células de cáncer oral . BHLHE41 también suprime el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) en células de carcinoma hepatocelular . Mientras que BHLHE40 induce apoptosis , senescencia y transición epitelio-mesenquimal (EMT) en células tumorales, BHLHE41 muestra una expresión circadiana e inhibe la EMT, la apoptosis y la metástasis en células de sarcoma y células de carcinoma hepatocelular. ^{[ 34 ]} Se ha demostrado que el tejido normal adyacente a los carcinomas de colon muestra altos niveles de expresión de BHLHE41. ^{[ 35 ]} Actualmente se está investigando si BHLHE40 y BHLHE41 pueden utilizarse como genes diana para la quimioterapia . ^{[ 34 ]}

Se cree que BHLHE41 es un regulador crítico de la metástasis del cáncer de mama triple negativo (TNBC) . ^{[ 36 ]} Regulado por el supresor de metástasis p63, BHLHE41 inhibe el TNBC mediante la inhibición de HIF-1α y el factor inducible por hipoxia 2α (HIF-2α) . ^{[ 36 ]} Los estudios han demostrado que BHLHE41 es necesario y suficiente para limitar la expresión de genes diana de HIF, mediante la unión mecánica a HIF y la promoción de la degradación proteasómica. ^{[ 36 ]} Se cree que los tumores de cáncer de mama que muestran una alta expresión de BHLHE41 y ciclina G2 tienen un menor riesgo metastásico. ^{[ 37 ] [ 38 ]}