Proteína morfogenética ósea 15

La foliculogénesis es un proceso importante para el desarrollo y el mantenimiento de la fertilidad . Los folículos primordiales se almacenan en el ovario y, a lo largo de la vida, se activan para experimentar cambios morfológicos que los convierten en folículos preovulatorios , listos para la ovulación , momento en el que el ovocito se libera en la trompa de Falopio del aparato reproductor femenino. ^{[ 11 ]}

Las funciones principales de BMP-15 son cruciales para el inicio de la foliculogénesis, como se observa en la Imagen 1. El folículo primordial está compuesto por el ovocito y una sola capa de células de la granulosa aplanadas. BMP-15 se libera del ovocito al tejido de la granulosa circundante, donde se une a dos receptores unidos a la membrana en las células de la granulosa. ^{[ 9 ]} Esto promueve la proliferación de las células de la granulosa a través de la mitosis . BMP-15 promueve el cambio de folículos primordiales a primarios y secundarios, que están rodeados por varias capas de células de la granulosa, pero no promueve la transición a folículos preovulatorios. ^{[ 12 ]} BMP-15 previene la diferenciación en folículo preovulatorio al inhibir la acción de FSH en la granulosa. La FSH es liberada por la hipófisis anterior como parte del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y promueve la diferenciación de los folículos tempranos en folículos preovulatorios posteriores. BMP-15 previene esta transición al inhibir la producción de ARNm del receptor de FSH en las células de la granulosa. Por lo tanto, la FSH no puede unirse a las células de la granulosa, lo que inhibe la producción de progesterona dependiente de FSH y la luteinización ; en consecuencia, las células de la granulosa no se diferencian. ^{[ 12 ] [ 8 ]}

Como BMP-15 actúa directamente sobre las células de la granulosa, tiene una influencia importante en la función de la granulosa, incluyendo la inhibición de la esteroidogénesis , la luteinización y la diferenciación del cúmulo, sin lo cual se produciría infertilidad y falta de foliculogénesis. ^{[ 13 ]}

Dos razas de ovejas, Inverdale y Hanna, son portadoras heterocigotas naturales de mutaciones puntuales en el gen BMP-15. ^{[ 9 ]} Estas mutaciones puntuales dan como resultado tasas de ovulación más altas y camadas más grandes que las estirpes de ovejas con un genotipo BMP-15 de tipo silvestre . ^{[ 9 ]} Esta superfertilidad se imitó posteriormente mediante la inmunización de ovejas de tipo silvestre contra BMP-15 utilizando diversas técnicas de inmunización. ^{[ 9 ]} Las ovejas portadoras de alelos homocigotos para las mutaciones BMP-15 de Inverdale y Hanna son infértiles , ya que tienen ovarios rudimentarios y la etapa primaria de la foliculogénesis está inhibida. ^{[ 9 ]} Estos estudios sugieren que BMP-15 desempeña un papel vital en la regulación normal de la foliculogénesis y la ovulación en las ovejas. ^{[ 12 ]}

En ratones, el homólogo de BMP-15 no es tan importante fisiológicamente. ^{[ 9 ]} Tras la deleción dirigida de un exón de bmp15 , los ratones presentaron únicamente subfertilidad en homocigotos y ningún fenotipo aberrante claro en heterocigotos . ^{[ 9 ]} Los ratones mutantes homocigotos no sufrieron foliculogénesis reducida ni progresión folicular afectada , a diferencia de lo observado en los experimentos de eliminación del homólogo en ovejas . ^{[ 9 ]} La subfertilidad observada en el fenotipo mutante homocigoto se atribuyó a una ovulación defectuosa y a una viabilidad reducida de los embriones. Por lo tanto, se puede afirmar que BMP-15 no es tan vital para la fertilidad normal de las ratonas como lo es para las ovejas. ^{[ 9 ]}

Los humanos muestran un fenotipo similar al de las ovejas Inverdale/Hanna en lo que respecta a la fertilidad femenina. ^{[ 9 ]} En las mujeres, una mutación en BMP-15 está relacionada con la insuficiencia ovárica hipergonadotrópica debido a la disgenesia ovárica . ^{[ 9 ]} En este caso, los investigadores pudieron identificar que el padre de las dos hermanas que presentaban esta mutación no tenía ningún fenotipo documentado asociado a la mutación, por lo que BMP-15 parece afectar solo a las mujeres. ^{[ 9 ]} En ligero contraste con los informes sobre ovejas, las mujeres de este estudio eran heterocigotas para la mutación BMP-15 pero presentaban ovarios estriados, un fenotipo muy similar al observado en las ovejas mutantes homocigotas . ^{[ 9 ]} Las hermanas presentaban amenorrea primaria , lo que demuestra que BMP-15 también es vital para la fertilidad femenina humana normal, en concordancia con el modelo ovino. ^{[ 9 ]}

La principal teoría para esta marcada diferencia entre especies de mamíferos se relaciona con el número de folículos que normalmente ovulan en cada ciclo en cada especie. ^{[ 9 ]} Los humanos y las ovejas son monoovulatorios , lo que podría explicar la diferencia en el tamaño de la camada observada en individuos mutantes. ^{[ 9 ]} Como los ratones son poliovulatorios , el papel de BMP-15 en la fertilidad de las ratonas puede no ser tan evidente. ^{[ 9 ]}