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Terapia de captura de neutrones para el tratamiento del cáncer

La terapia de captura de neutrones ( TCN ) es un tipo de radioterapia para tratar tumores malignos localmente invasivos, como tumores cerebrales primarios , cánceres recurrentes...

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La terapia de captura de neutrones ( TCN ) es un tipo de radioterapia para tratar tumores malignos localmente invasivos, como tumores cerebrales primarios , cánceres recurrentes de la región de la cabeza y el cuello , y melanomas cutáneos y extracutáneos. Es un proceso de dos pasos: primero , se inyecta al paciente un fármaco localizador del tumor que contiene el isótopo estable boro-10 ( ¹⁰B ), el cual tiene una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía . La sección transversal de neutrones del ¹⁰B (3837 barns ) es 1000 veces mayor que la de otros elementos, como el nitrógeno, el hidrógeno o el oxígeno, que se encuentran en los tejidos. En el segundo paso, se irradia al paciente con neutrones epitérmicos , cuyas fuentes en el pasado han sido reactores nucleares y ahora son aceleradores que producen neutrones epitérmicos de mayor energía. Tras perder energía al penetrar en el tejido, los neutrones térmicos de baja energía resultantes son capturados por los átomos de ¹⁰B . La reacción de desintegración resultante produce partículas alfa de alta energía que destruyen las células cancerosas que han absorbido suficiente ¹⁰B .

Toda la experiencia clínica con NCT hasta la fecha se basa en el boro-10; por lo tanto, este método se conoce como terapia de captura de neutrones de boro ( BNCT ). [ 1 ] El uso de otro isótopo no radiactivo, como el gadolinio , se ha limitado a estudios experimentales en animales y no se ha realizado clínicamente. La BNCT se ha evaluado como una alternativa a la radioterapia convencional para tumores cerebrales malignos como los glioblastomas , que actualmente son incurables, y más recientemente, cánceres recurrentes localmente avanzados de la región de la cabeza y el cuello y, con mucha menos frecuencia, melanomas superficiales que afectan principalmente la piel y la región genital. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

terapia de captura de neutrones de boro

Historia

James Chadwick descubrió el neutrón en 1932. Poco después, H. J. Taylor informó que los núcleos de boro-10 tenían una alta propensión a capturar neutrones térmicos de baja energía. Esta reacción provoca la desintegración nuclear de los núcleos de boro-10 en núcleos de helio-4 (partículas alfa) e iones de litio-7. [ 4 ] En 1936, G. L. Locher, científico del Instituto Franklin en Filadelfia, Pensilvania, reconoció el potencial terapéutico de este descubrimiento y sugirió que este tipo específico de reacción de captura de neutrones podría utilizarse para tratar el cáncer. [ 5 ] [ 1 ] William Sweet, neurocirujano del Hospital General de Massachusetts , sugirió por primera vez la posibilidad de usar BNCT para tratar tumores cerebrales malignos para evaluar BNCT para el tratamiento del más maligno de todos los tumores cerebrales, el glioblastoma multiforme (GBM), usando bórax como agente de administración de boro en 1951. [ 6 ] Posteriormente, Lee Farr inició un ensayo clínico utilizando un reactor nuclear especialmente construido en el Laboratorio Nacional de Brookhaven [ 7 ] en Long Island , Nueva York, EE. UU. Otro ensayo clínico fue iniciado en 1954 por Sweet en el Hospital General de Massachusetts utilizando el Reactor de Investigación Nuclear del MIT en Boston. [ 6 ]

Varios grupos de investigación en todo el mundo han continuado los estudios clínicos pioneros de Sweet y Farr, y posteriormente los estudios clínicos de Hiroshi Hatanaka (畠中洋) en la década de 1960, para tratar a pacientes con tumores cerebrales. [ 8 ] Desde entonces, se han realizado ensayos clínicos en varios países, incluidos Japón, Estados Unidos, Suecia, Finlandia, la República Checa, Taiwán y Argentina. Tras el accidente nuclear de Fukushima en 2011, el programa clínico allí pasó de una fuente de neutrones de reactor a aceleradores que producirían neutrones de alta energía que se termalizan al penetrar en el tejido.

Principios básicos

La terapia de captura de neutrones es un sistema binario que consta de dos componentes separados para lograr su efecto terapéutico. Cada componente por sí solo no es tumoral, pero cuando se combinan, pueden ser altamente letales para las células cancerosas.

1) El compuesto de boro (b) es absorbido selectivamente por las células cancerosas. 2) El haz de neutrones (n) se dirige al sitio del cáncer. 3) El boro absorbe el neutrón. 4) El boro se desintegra, emitiendo radiación que destruye las células cancerosas.

La BNCT se basa en las reacciones de captura y desintegración nuclear que ocurren cuando el boro-10 no radiactivo , que constituye aproximadamente el 20% del boro elemental natural, se irradia con neutrones de la energía adecuada para producir boro-11 excitado ( ¹¹B *). Este sufre desintegración radiactiva para producir partículas alfa de alta energía ( núcleos de ⁴He ) y núcleos de litio-7 ( ⁷Li ) de alta energía . La reacción nuclear es:

10 B + n th → [ 11 B] *→ α + 7 Li + 2,31 MeV

Tanto las partículas alfa como los núcleos de litio producen ionizaciones muy próximas entre sí en la proximidad inmediata de la reacción, con un rango de 5 a 9 μm . Este es aproximadamente el diámetro de la célula diana, por lo que la letalidad de la reacción de captura se limita a las células que contienen boro. Por consiguiente, la BNCT puede considerarse un tipo de radioterapia dirigida tanto biológica como físicamente. El éxito de la BNCT depende de la administración selectiva de cantidades suficientes de 10B al tumor, con solo pequeñas cantidades localizadas en los tejidos normales circundantes. [ 8 ] De este modo, los tejidos normales, si no han absorbido cantidades suficientes de boro-10, pueden evitarse las reacciones de captura y desintegración de neutrones. Sin embargo, la tolerancia del tejido normal está determinada por las reacciones de captura nuclear que ocurren con el hidrógeno y el nitrógeno del tejido normal. [ 8 ] 

Se ha sintetizado una amplia variedad de agentes de administración de boro. [ 9 ] El primero, que se ha utilizado principalmente en Japón, es un anión borano poliédrico, borocaptato de sodio o BSH ( Na 2 B 12 H 11 SH ), y el segundo es un derivado dihidroxiborílico de la fenilalanina , llamado boronofenilalanina o BPA. Este último se ha utilizado en muchos ensayos clínicos. Tras la administración de BPA o BSH por infusión intravenosa, el sitio del tumor se irradia con neutrones, cuya fuente, hasta hace poco, eran reactores nucleares especialmente diseñados y ahora son aceleradores de neutrones. Hasta 1994, se utilizaron haces de neutrones térmicos de baja energía (< 0,5 eV ) en Japón [ 10 ] y Estados Unidos, [ 6 ] [ 7 ] pero debido a que tienen una profundidad de penetración limitada en los tejidos, se utilizaron haces de neutrones epitérmicos de mayor energía (0,5–10 000 eV), que tienen una mayor profundidad de penetración, en ensayos clínicos en Estados Unidos, [ 11 ] [ 12 ] Europa, [ 13 ] [ 14 ] Japón, [ 15 ] [ 16 ] Argentina, Taiwán y China hasta hace poco, cuando los aceleradores reemplazaron a los reactores. En teoría, la BNCT es un tipo de radioterapia altamente selectiva que puede dirigirse a las células tumorales sin causar daño por radiación a las células y tejidos normales adyacentes. Se pueden administrar dosis de hasta 60–70 grays (Gy) a las células tumorales en una o dos aplicaciones en comparación con 6–7 semanas para la irradiación de fotones de haz externo fraccionada convencional. Sin embargo, la efectividad de la BNCT depende de una distribución celular relativamente homogénea de 10 B dentro del tumor, y más específicamente dentro de las células tumorales constituyentes, y este sigue siendo uno de los principales problemas sin resolver que han limitado su éxito. [ 1 ]   

Consideraciones radiobiológicas

Las dosis de radiación que reciben los tumores y los tejidos normales en la BNCT se deben a la deposición de energía de tres tipos de radiación directamente ionizante que difieren en su transferencia lineal de energía (LET), que es la tasa de pérdida de energía a lo largo del camino de una partícula ionizante:

  1. Rayos gamma de baja LET , que resultan principalmente de la captura de neutrones térmicos por átomos de hidrógeno de tejido normal [ 1 H(n,γ) 2 H];
  2. Protones de alta LET , producidos por la dispersión de neutrones rápidos y por la captura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno [ 14 N(n,p) 14 C]; y
  3. Partículas alfa cargadas más pesadas y de alta LET (núcleos de helio [ 4He ] despojados de su estructura original ) e iones de litio -7, liberados como productos de las reacciones de captura y desintegración de neutrones térmicos con 10B [ 10B (n,α) 7Li ].

Dado que tanto el tumor como los tejidos normales circundantes están presentes en el campo de radiación, incluso con un haz de neutrones epitérmicos ideal, habrá una dosis de fondo inespecífica inevitable, que consiste en radiación de alta y baja LET. Sin embargo, una mayor concentración de 10 B en el tumor dará como resultado que reciba una dosis total mayor que la de los tejidos normales adyacentes, que es la base de la ganancia terapéutica en BNCT. [ 17 ] La dosis total de radiación en Gy administrada a cualquier tejido puede expresarse en unidades equivalentes de fotones como la suma de cada uno de los componentes de dosis de alta LET multiplicados por factores de ponderación (Gy w ), que dependen de la mayor efectividad radiobiológica de cada uno de estos componentes.

Dosimetría clínica

Se han utilizado factores de ponderación biológica en todos los ensayos clínicos más recientes en pacientes con gliomas de alto grado, utilizando borofenilalanina (BPA) en combinación con un haz de neutrones epitérmicos. La parte 10 B(n,α) 7 Li de la dosis de radiación en el cuero cabelludo se ha basado en la concentración de boro medida en la sangre en el momento de la BNCT, asumiendo una relación de concentración de boro sangre:cuero cabelludo de 1,5:1 y un factor de efectividad biológica compuesta (CBE) para BPA en la piel de 2,5. Se ha utilizado un factor de efectividad biológica relativa (RBE) o CBE de 3,2 en todos los tejidos para los componentes de alta LET del haz, como las partículas alfa. El factor RBE se utiliza para comparar la efectividad biológica de diferentes tipos de radiación ionizante. Los componentes de alta LET incluyen protones resultantes de la reacción de captura con nitrógeno del tejido normal y protones de retroceso resultantes de la colisión de neutrones rápidos con hidrógeno. [ 17 ] Cabe destacar que la distribución tisular del agente de administración de boro en humanos debe ser similar a la del modelo animal experimental para poder utilizar los valores derivados experimentalmente para la estimación de las dosis de radiación en tratamientos clínicos. [ 17 ] [ 18 ] Para obtener información más detallada sobre dosimetría computacional y planificación del tratamiento , se remite a los lectores interesados ​​a una revisión exhaustiva sobre este tema. [ 19 ]

Agentes de entrega de boro

El desarrollo de agentes de suministro de boro para BNCT comenzó a principios de la década de 1960 y sigue siendo una tarea compleja y en constante evolución. Se han sintetizado varios agentes de suministro que contienen boro-10 para su posible uso en BNCT. [ 9 ] [ 20 ] [ 21 ] Los requisitos más importantes para un agente de suministro de boro eficaz son:

  • baja toxicidad sistémica y captación normal por los tejidos con alta captación tumoral y, concomitantemente, altas proporciones de concentración tumor:cerebro (T:Br) y tumor:sangre (T:Bl) (> 3–4:1);
  • concentraciones tumorales en el rango de ~20–50  μg 10 B/g tumor;
  • Eliminación rápida de la sangre y los tejidos normales y persistencia en el tumor durante la BNCT.

Sin embargo, a fecha de 2021, ningún agente de administración de boro cumple todos estos criterios. Con el desarrollo de nuevas técnicas de síntesis química y un mayor conocimiento de los requisitos biológicos y bioquímicos necesarios para un agente eficaz y sus modos de administración, ha surgido una amplia variedad de nuevos agentes de boro (véanse ejemplos en la Tabla 1). No obstante, solo uno de estos compuestos se ha probado en animales grandes, y únicamente la borofenilalanina (BPA) y el borocaptato de sodio (BSH) se han utilizado clínicamente. [ 1 ]

a Los agentes de administración no se enumeran en ningún orden que indique su utilidad potencial para BNCT. Ninguno de estos agentes se ha evaluado en animales más grandes que ratones y ratas, excepto la porfirina borada (BOPP) que también se ha evaluado en perros. Sin embargo, debido a la grave toxicidad de BOPP en caninos, no se realizaron más estudios. b Véase Barth, RF, Mi, P., y Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 2018 para una revisión actualizada. c Las abreviaturas utilizadas en esta tabla se definen de la siguiente manera: BNCT, terapia de captura de neutrones de boro; ADN, ácido desoxirribonucleico; EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; MoAbs, anticuerpos monoclonales; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

El principal desafío en el desarrollo de agentes de administración de boro ha sido la necesidad de una focalización selectiva del tumor para lograr concentraciones de boro (20–50  μg/g de tumor) suficientes para producir dosis terapéuticas de radiación en el sitio del tumor con una mínima radiación administrada a los tejidos normales. La destrucción selectiva de células tumorales infiltrantes (gliomas) en presencia de células cerebrales normales representa un desafío aún mayor en comparación con las neoplasias malignas en otros sitios del cuerpo. Los gliomas malignos son altamente infiltrantes del cerebro normal, histológicamente diversos y heterogéneos en su perfil genómico, por lo que es muy difícil eliminarlos por completo. [ 6 ]

Terapia de captura de neutrones de gadolinio (Gd NCT)

También ha habido cierto interés en el posible uso de gadolinio -157 ( 157Gd ) como agente de captura para NCT por las siguientes razones: [ 22 ] En primer lugar , y sobre todo, ha sido su muy alta sección transversal de captura de neutrones de 254.000 barns . En segundo lugar , los compuestos de gadolinio, como Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina Magnevist), se han utilizado de forma rutinaria como agentes de contraste para imágenes de resonancia magnética (IRM) de tumores cerebrales y han mostrado una alta captación por células de tumores cerebrales en cultivos de tejido ( in vitro ). [ 23 ] En tercer lugar , los rayos gamma y la conversión interna y los electrones Auger son productos de la reacción de captura 157 Gd(n,γ) 158 Gd ( 157 Gd + n th (0,025 eV) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7,94 MeV). Aunque los rayos gamma tienen longitudes de trayectoria más largas, órdenes de magnitud mayores profundidades de penetración en comparación con las partículas alfa, los otros productos de radiación (conversión interna y electrones Auger) tienen longitudes de trayectoria de aproximadamente un diámetro celular y pueden dañar directamente el ADN . Por lo tanto, sería muy ventajoso para la producción de daño al ADN si el 157 Gd estuviera localizado dentro del núcleo celular. Sin embargo, la posibilidad de incorporar gadolinio en moléculas biológicamente activas es muy limitada, y solo se ha evaluado un pequeño número de agentes de administración potenciales para Gd NCT. [ 24 ] [ 25 ] Se han realizado relativamente pocos estudios con Gd en animales de experimentación en comparación con el gran número de compuestos que contienen boro (Tabla 1) que se han sintetizado y evaluado en animales de experimentación ( in vivo ). Aunque se ha demostrado la actividad in vitro utilizando el agente de contraste de resonancia magnética que contiene Gd, Magnevist, como agente de administración de Gd, [ 26 ] hay muy pocos estudios que demuestren la eficacia de Gd NCT en modelos de tumores en animales de experimentación, [ 25 ] [ 27 ] y, como lo demuestra la falta de citas en la literatura, Gd NCT no se ha utilizado clínicamente en humanos hasta 2019.

Fuentes de neutrones

Estudios clínicos que utilizan reactores nucleares como fuentes de neutrones

Hasta 2014, las fuentes de neutrones para la terapia de captura de neutrones (NCT) se limitaban a los reactores nucleares . [ 28 ] Los neutrones derivados de reactores se clasifican según sus energías como térmicos (E n < 0,5  eV), epitérmicos (0,5–10 000  eV) o rápidos (E n >10  keV). Los neutrones térmicos son los más importantes para la BNCT, ya que suelen iniciar la reacción de captura 10 B(n,α) 7 Li. Sin embargo, debido a su limitada profundidad de penetración, los neutrones epitérmicos, que pierden energía y caen en el rango térmico al penetrar en los tejidos, son ahora los preferidos para la terapia clínica, excepto para tumores de piel como el melanoma. [ 29 ]

Se han desarrollado y utilizado clínicamente varios reactores nucleares con muy buenas cualidades de haz de neutrones. Entre ellos se incluyen:

  1. Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kioto (KURRI) en Kumatori , Japón;
  2. el reactor de investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MITR) ;
  3. el reactor de investigación FiR1 ( Triga Mk II ) en el Centro de Investigación Técnica VTT , Espoo , Finlandia;
  4. el reactor RA-6 CNEA en Bariloche , Argentina;
  5. el reactor de alto flujo (HFR) en Petten , Países Bajos;
  6. Reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) en la Universidad Nacional Tsing Hua , Hsinchu , Taiwán; [ 30 ]
  7. JRR-4 en la Agencia Japonesa de Energía Atómica , Tokai, Japón;
  8. Un irradiador de neutrones intrahospitalario compacto (IHNI) en una instalación independiente en Pekín, China. [ 31 ]

A mayo de 2021, solo los reactores de Argentina, China y Taiwán seguían en uso clínico. Se prevé que, a partir de 2022, los estudios clínicos en Finlandia utilicen una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada en Estados Unidos por Neutron Therapeutics, en Danvers , Massachusetts.

Estudios clínicos de BNCT para tumores cerebrales

Primeros estudios en Estados Unidos y Japón.

No fue hasta la década de 1950 que Farr, del Laboratorio Nacional de Brookhaven (BNL) en Nueva York [ 7 ] , y Sweet y Brownell, del Hospital General de Massachusetts (MGH), iniciaron los primeros ensayos clínicos utilizando el reactor nuclear del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MITR) [ 32 ] y varios compuestos de boro de bajo peso molecular como agente de administración de boro. [ 33 ] Sin embargo, los resultados de estos estudios fueron decepcionantes y no se realizaron más ensayos clínicos en Estados Unidos hasta la década de 1990.

Después de una beca Fulbright de dos años en el laboratorio de Sweet en el MGH, Hiroshi Hatanaka inició estudios clínicos en Japón en 1967. Utilizó un haz de neutrones térmicos de baja energía, que tenía propiedades de baja penetración tisular, y borocaptato de sodio (BSH) como agente de administración de boro, que había sido evaluado como agente de administración de boro por Albert Soloway en el MGH. [ 34 ] En el procedimiento de Hatanaka, [ 35 ] se resecó quirúrgicamente la mayor cantidad posible del tumor ("reducción"), y algún tiempo después, se administró BSH mediante infusión lenta, generalmente intraarterial, pero más tarde intravenosa. Doce a catorce horas después, se llevó a cabo la BNCT en uno u otro de varios reactores nucleares diferentes utilizando haces de neutrones térmicos de baja energía. Las escasas propiedades de penetración en los tejidos de los haces de neutrones térmicos hicieron necesario reflejar la piel y levantar un colgajo óseo para irradiar directamente el cerebro expuesto, un procedimiento utilizado por primera vez por Sweet y sus colaboradores.

Aproximadamente 200 pacientes fueron tratados por Hatanaka y, posteriormente, por su asociado, Nakagawa. [ 10 ] Debido a la heterogeneidad de la población de pacientes, en términos del diagnóstico microscópico del tumor y su grado , tamaño y la capacidad de los pacientes para realizar actividades diarias normales ( estado funcional de Karnofsky ), no fue posible llegar a conclusiones definitivas sobre la eficacia terapéutica. Sin embargo, los datos de supervivencia no fueron peores que los obtenidos con la terapia estándar de la época, y hubo varios pacientes que sobrevivieron a largo plazo y, muy probablemente, se curaron de sus tumores cerebrales. [ 10 ]

Se realizarán más estudios clínicos en Estados Unidos y Japón.

Estados Unidos (2003)

La BNCT de pacientes con tumores cerebrales se reanudó en los Estados Unidos a mediados de la década de 1990 por Chanana, Díaz y Coderre [ 11 ] y sus colaboradores en el Laboratorio Nacional de Brookhaven utilizando el Reactor de Investigación Médica de Brookhaven (BMRR) y en Harvard/Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) utilizando el Reactor de Investigación del MIT (MITR ) . [ 12 ]

Por primera vez, se utilizó BPA como agente de administración de boro, y los pacientes fueron irradiados con un haz colimado de neutrones epitérmicos de alta energía, que presentaban mayor capacidad de penetración tisular que los neutrones térmicos. Un grupo de investigación dirigido por Zamenhof en el Centro Médico Beth Israel Deaconess /Facultad de Medicina de Harvard y el MIT fue el primero en utilizar un haz de neutrones epitérmicos para ensayos clínicos.

Inicialmente, se trató a pacientes con melanomas cutáneos, y posteriormente se amplió el tratamiento para incluir a pacientes con tumores cerebrales, específicamente melanoma metastásico cerebral y glioblastomas primarios (GBM). El equipo de investigación incluyó a Otto Harling del MIT y al radiooncólogo Paul Busse del Beth Israel Deaconess Medical Center en Boston. El grupo de investigación Harvard-MIT trató a un total de 22 pacientes. Cinco pacientes con melanomas cutáneos también fueron tratados con un haz de neutrones epitérmicos en el reactor de investigación del MIT (MITR-II), y posteriormente, pacientes con tumores cerebrales fueron tratados con un haz rediseñado en el reactor del MIT que poseía características muy superiores al haz original del MITR-II y BPA como agente de captura.

Busse ha resumido el resultado clínico de los casos tratados en Harvard-MIT. [ 12 ] Aunque el tratamiento fue bien tolerado, no hubo diferencias significativas en los tiempos medios de supervivencia (TMS) de los pacientes que recibieron BNCT en comparación con aquellos que recibieron radioterapia externa convencional con rayos X. [ 12 ]

Japón (2009) - glioblastomas

Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata del Osaka Medical College en Japón [ 15 ] [ 16 ] han llevado a cabo extensos estudios clínicos empleando BPA (500  mg/kg) solo o en combinación con BSH (100  mg/kg), infundido por vía intravenosa (iv) durante 2  h, seguido de irradiación de neutrones en el Instituto del Reactor de Investigación de la Universidad de Kioto (KURRI) en pacientes con glioblastomas recién diagnosticados y recurrentes.

El tiempo medio de supervivencia (TMS) de 10 pacientes con gliomas de alto grado recurrentes en el primero de sus ensayos fue de 15,6  meses, con un superviviente a largo plazo (>5  años). [ 16 ]

Basándose en datos experimentales en animales, [ 36 ] que demostraron que la BNCT en combinación con la irradiación X produjo una mayor supervivencia en comparación con la BNCT sola, en otro estudio, Miyatake y Kawabata combinaron la BNCT, como se describió anteriormente, con un refuerzo de rayos X. [ 15 ]  Se administró una dosis total de 20 a 30 Gy, dividida en  fracciones diarias de 2 Gy. La MST de este grupo de pacientes (con glioblastomas de diagnóstico reciente) fue de 23,5  meses y no se observó toxicidad significativa, aparte de la pérdida de cabello (alopecia). Sin embargo, un subconjunto significativo de estos pacientes, una alta proporción de los cuales tenía glioblastomas de variante de células pequeñas, desarrolló diseminación de sus tumores en el líquido cefalorraquídeo . [ 37 ]

Japón (2011) - glioblastomas

En otro ensayo japonés con pacientes con glioblastomas de diagnóstico reciente, realizado por Yamamoto et al., se infundieron BPA y BSH durante 1  hora, seguidos de BNCT en el reactor Japan Research Reactor (JRR)-4. [ 38 ] Posteriormente, los pacientes recibieron un refuerzo de rayos X tras la finalización de la BNCT. El tiempo medio de supervivencia global (MeST) fue de 27,1  meses, y las tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron del 87,5 % y del 62,5 %, respectivamente.

Según los informes de Miyatake, Kawabata y Yamamoto, la combinación de BNCT con un refuerzo de rayos X puede producir una ganancia terapéutica significativa. Sin embargo, se necesitan más estudios para optimizar esta terapia combinada, ya sea sola o en combinación con otros enfoques, como la quimioterapia y la inmunoterapia, y para evaluarla en una población de pacientes más amplia. [ 39 ]

Japón (2021) - meningiomas

Miyatake y sus colaboradores también trataron a una cohorte de 44  pacientes con meningiomas de alto grado (MAG) recurrentes que eran refractarios a todos los demás enfoques terapéuticos. [ 40 ] El régimen clínico consistió en la administración intravenosa de borofenilalanina dos horas antes de la irradiación con neutrones en el Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kioto en Kumatori, Japón. La efectividad se determinó utilizando evidencia radiográfica de reducción del tumor, supervivencia global (SG) después del diagnóstico inicial, SG después de BNCT y patrones radiográficos asociados con el fracaso del tratamiento.

La mediana de supervivencia global (SG) tras la terapia de captura de neutrones con boro (BNCT) fue de 29,6 meses  y de 98,4 meses tras el diagnóstico. Se observaron mejores respuestas en pacientes con tumores de menor grado. En 35 de 36 pacientes, se produjo una reducción del tamaño del tumor, y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 13,7 meses. Se logró un buen control local de los tumores, como lo demuestra el hecho de que solo el 22,2 % de ellos experimentó una recidiva local. A partir de estos resultados, se concluyó que la BNCT fue eficaz para controlar localmente el crecimiento tumoral, reducir el tamaño de los tumores y mejorar la supervivencia con una seguridad aceptable en pacientes con HGM refractarios al tratamiento.  

Estudios clínicos en Finlandia

Savolainen et al. [ 44 ] han descrito con considerable detalle los aspectos tecnológicos y físicos del programa finlandés de BNCT. Un equipo de clínicos liderado por Heikki Joensuu y Leena Kankaanranta y los ingenieros nucleares liderados por Iro Auterinen y Hanna Koivunoro en el Hospital Central Universitario de Helsinki y el Centro de Investigación Técnica VTT de Finlandia han tratado a aproximadamente 200+ pacientes con gliomas malignos recurrentes ( glioblastomas ) y cáncer de cabeza y cuello que se habían sometido a terapia estándar, recurrieron y posteriormente recibieron BNCT en el momento de su recurrencia utilizando BPA como agente de administración de boro. [ 13 ] [ 14 ] El tiempo medio hasta la progresión en pacientes con gliomas fue de 3 meses, y el MeST general fue de 7 meses. Es difícil comparar estos resultados con otros resultados informados en pacientes con gliomas malignos recurrentes, pero son un punto de partida para futuros estudios que utilicen BNCT como terapia de rescate en pacientes con tumores recurrentes. Debido a diversas razones, incluidas las financieras, [ 45 ] no se han realizado más estudios en esta instalación, que ha sido clausurada. Sin embargo, se ha instalado una nueva instalación para el tratamiento con BNCT utilizando un acelerador diseñado y fabricado por Neutron Therapeutics. [ 46 ] Este acelerador fue diseñado específicamente para su uso en un hospital, y el tratamiento con BNCT y los estudios clínicos se llevarán a cabo allí una vez que se hayan completado los estudios dosimétricos en 2021. Se espera que tanto pacientes finlandeses como extranjeros reciban tratamiento en la instalación. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Estudios clínicos en Suecia

Para concluir esta sección sobre el tratamiento de tumores cerebrales con BNCT utilizando fuentes de neutrones de reactor, se resumirá brevemente un ensayo clínico realizado por Stensam, Sköld, Capala y sus colaboradores en Studsvik, Suecia, utilizando un haz de neutrones epitérmicos producido por el reactor nuclear de Studsvik, que tenía mayores propiedades de penetración tisular que los haces térmicos utilizados originalmente en Estados Unidos y Japón. Este estudio difirió significativamente de todos los ensayos clínicos anteriores en que se aumentó la cantidad total de BPA administrada (900  mg/kg) y se infundió por vía intravenosa durante 6 horas. Esto se basó en estudios experimentales en animales, en ratas con gliomas, que demostraron una mayor captación de BPA por las células tumorales infiltrantes después de una infusión de 6 horas. [ 34 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 50 ] El tiempo de infusión más prolongado del BPA fue bien tolerado por los 30 pacientes que se inscribieron en este estudio. Todos fueron tratados con 2 campos, y la dosis promedio de todo el cerebro fue de 3,2–6,1  Gy (ponderada), y la dosis mínima al tumor osciló entre 15,4 y 54,3  Gy (w). Ha habido cierto desacuerdo entre los investigadores suecos con respecto a la evaluación de los resultados. Con base en datos de supervivencia incompletos, el MeST se informó como 14,2  meses y el tiempo hasta la progresión del tumor fue de 5,8  meses. [ 41 ] Sin embargo, un examen más cuidadoso [ 42 ] de los datos de supervivencia completos reveló que el MeST fue de 17,7  meses en comparación con 15,5  meses que se ha informado para pacientes que recibieron terapia estándar de cirugía, seguida de radioterapia (RT) y el fármaco temozolomida (TMZ). [ 51 ] Además, la frecuencia de eventos adversos fue menor después de BNCT (14%) que después de radioterapia (RT) sola (21%), y ambos fueron menores que los observados después de RT en combinación con TMZ. Si estos datos de supervivencia mejorados, obtenidos utilizando una dosis más alta de BPA y un tiempo de infusión de 6 horas, pueden ser confirmados por otros, preferiblemente en un ensayo clínico aleatorizado , podrían representar un avance significativo en la BNCT de tumores cerebrales, especialmente si se combina con un refuerzo de fotones.

Estudios clínicos de BNCT para tumores extracraneales

Cánceres de cabeza y cuello

El avance clínico más importante de los últimos 15 años [ 52 ] ha sido la aplicación de BNCT para tratar a pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello que no habían respondido a ninguna otra terapia. Estos estudios fueron iniciados por primera vez por Kato et al. en Japón. [ 52 ] [ 53 ] y posteriormente continuados por varios otros grupos japoneses y por Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro y sus colaboradores en Finlandia. [ 14 ] Todos estos estudios emplearon BPA como agente de administración de boro, generalmente solo, pero ocasionalmente en combinación con BSH. Se ha tratado a un grupo muy heterogéneo de pacientes con una variedad de tipos histopatológicos de tumores, la mayoría de los cuales presentaban carcinomas de células escamosas recurrentes. Kato et al. han informado sobre una serie de 26  pacientes con cáncer muy avanzado para quienes no existían más opciones de tratamiento. [ 52 ] Se administró BPA + BSH o BPA solo mediante infusión intravenosa de 1 o 2 horas, seguido de BNCT con haz epitérmico. En esta serie, se observaron regresiones completas en 12  casos, regresiones parciales en 10 y progresión en 3 casos. La mediana de supervivencia fue de 13,6  meses y la supervivencia a los 6 años fue del 24 %. Las complicaciones significativas relacionadas con el tratamiento ("eventos adversos") incluyeron mucositis transitoria, alopecia y, raramente, necrosis cerebral y osteomielitis.

Kankaanranta et al. han informado sus resultados en un estudio prospectivo de fase I/II de 30 pacientes con carcinomas de células escamosas inoperables y localmente recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. [ 14 ] Los pacientes recibieron dos o, en algunos casos, un tratamiento de BNCT utilizando BPA (400  mg/kg), administrado por vía intravenosa durante 2  horas, seguido de irradiación de neutrones. De 29 pacientes evaluados, hubo 13 remisiones completas y 9 parciales, con una tasa de respuesta global del 76%. El evento adverso más común fue mucositis oral, dolor oral y fatiga. Con base en los resultados clínicos, se concluyó que la BNCT fue efectiva para el tratamiento de pacientes inoperables, previamente irradiados, con cáncer de cabeza y cuello. Algunas respuestas fueron duraderas, pero la progresión fue común, generalmente en el sitio del tumor previamente recurrente. Como se indicó previamente en la sección sobre fuentes de neutrones, todos los estudios clínicos han finalizado en Finlandia, por diversas razones, incluidas las dificultades económicas de las dos empresas directamente involucradas, VTT y Boneca. Sin embargo, los estudios clínicos que utilizan una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada por Neutron Therapeutics e instalada en el Hospital Universitario de Helsinki deberían estar en pleno funcionamiento para 2022. [ 46 ]Finalmente, un grupo en Taiwán , liderado por Ling-Wei Wang y sus colaboradores en el Hospital General de Veteranos de Taipéi, trató a 17 pacientes con cánceres de cabeza y cuello localmente recurrentes en el reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) de la Universidad Nacional Tsing Hua . [ 54 ] La supervivencia global a dos años fue del 47%, y el control locorregional a dos años fue del 28%. Se están realizando estudios adicionales para optimizar aún más su régimen de tratamiento.

Otros tipos de tumores

Melanoma y enfermedad de Paget extramamaria

Otros tumores extracraneales que han sido tratados con BNCT incluyen melanomas malignos . Los estudios originales fueron realizados en Japón por el difunto Yutaka Mishima y su equipo clínico en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Kobe [ 55 ] utilizando BPA inyectado localmente y un haz de neutrones térmicos. Es importante señalar que fue Mishima quien primero utilizó BPA como agente de administración de boro, y este enfoque posteriormente se extendió a otros tipos de tumores basándose en los estudios experimentales en animales de Coderre et al. en el Laboratorio Nacional de Brookhaven. [ 56 ] Se logró el control local en casi todos los pacientes, y algunos fueron curados de sus melanomas. Pacientes con melanoma de la región de la cabeza y el cuello, vulva y enfermedad de Paget extramamaria de la región genital han sido tratados por Hiratsuka et al. con resultados clínicos prometedores. [ 57 ] El primer ensayo clínico de BNCT en Argentina para el tratamiento de melanomas se realizó en octubre de 2003, [ 58 ] y desde entonces varios pacientes con melanomas cutáneos han sido tratados como parte de un ensayo clínico de Fase II en el reactor nuclear RA-6 en Bariloche. El haz de neutrones tiene un espectro de neutrones térmico-hipertérmico mixto que puede usarse para tratar tumores superficiales. [ 58 ] El Irradiador de Neutrones In-Hospitalario (IHNI) en Beijing se ha utilizado para tratar a un pequeño número de pacientes con melanomas cutáneos con una respuesta completa de la lesión primaria y sin evidencia de daño tardío por radiación durante un período de seguimiento de más de 24 meses. [ 59 ]

Cáncer colorrectal

Dos pacientes con cáncer de colon , que se había extendido al hígado, han sido tratados por Zonta y sus colaboradores en la Universidad de Pavía en Italia. [ 60 ] El primero fue tratado en 2001 y el segundo a mediados de 2003. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de BPA, seguida de la extirpación del hígado (hepatectomía), que fue irradiado fuera del cuerpo (BNCT extracorpórea) y luego retrasplantado al paciente. El primer paciente tuvo una evolución notablemente buena y sobrevivió durante más de 4 años después del tratamiento, pero el segundo murió al mes por complicaciones cardíacas. [ 61 ] Claramente, este es un enfoque muy desafiante para el tratamiento de las metástasis hepáticas, y es improbable que alguna vez se utilice ampliamente. Sin embargo, los buenos resultados clínicos en el primer paciente establecieron la prueba de principio . Finalmente, Yanagie y sus colegas de la Universidad Farmacéutica Meiji en Japón han tratado a varios pacientes con cáncer de recto recurrente utilizando BNCT. Aunque no se han publicado resultados a largo plazo, hubo evidencia de respuestas clínicas a corto plazo. [ 62 ]

Aceleradores como fuentes de neutrones

Los aceleradores son ahora la principal fuente de neutrones epitérmicos para la BNCT clínica. Los primeros artículos relacionados con su posible uso se publicaron en la década de 1980 y, como resumen Blue y Yanch, [ 63 ] este tema se convirtió en un área activa de investigación a principios de la década de 2000. Sin embargo, fue el desastre nuclear de Fukushima en Japón en 2011 lo que impulsó su desarrollo para uso clínico. Los aceleradores también pueden usarse para producir neutrones epitérmicos. Hoy en día, varias fuentes de neutrones basadas en aceleradores (ABNS) están disponibles comercialmente o en desarrollo. La mayoría de los sistemas existentes o planificados usan la reacción de litio-7, 7 Li(p,n) 7 Be o la reacción de berilio-9, 9 Be(p,n) 9 B, para generar neutrones, aunque también se han considerado otras reacciones nucleares. [ 64 ] La reacción de litio-7 requiere un acelerador de protones con energías entre 1,9 y 3,0  MeV, mientras que la reacción de berilio-9 suele utilizar aceleradores con energías entre 5 y 30  MeV. Además de la menor energía de protones que requiere la reacción de litio-7, su principal ventaja es la menor energía de los neutrones producidos. Esto, a su vez, permite el uso de moderadores más pequeños, haces de neutrones más limpios y una menor activación neutrónica. Las ventajas de la reacción de berilio-9 incluyen un diseño y eliminación de blancos simplificados, una mayor vida útil del blanco y una menor corriente de haz de protones requerida.

Dado que los haces de protones para BNCT son bastante potentes (~20-100  kW), el blanco generador de neutrones debe incorporar sistemas de refrigeración capaces de eliminar el calor de forma segura y fiable para proteger el blanco de daños. En el caso del litio-7, este requisito es especialmente importante debido al bajo punto de fusión y la volatilidad química del material del blanco. Se han empleado chorros líquidos, microcanales y blancos giratorios para resolver este problema. Varios investigadores han propuesto el uso de blancos líquidos de litio-7 en los que el material del blanco actúa también como refrigerante. [ 65 ] [ 66 ] En el caso del berilio-9, se pueden emplear blancos "delgados", en los que los protones se detienen y depositan gran parte de su energía en el fluido refrigerante. La degradación del blanco debido a la exposición al haz ("ampollas") es otro problema que debe resolverse, ya sea utilizando capas de materiales resistentes a las ampollas o distribuyendo los protones sobre una gran área del blanco. Dado que las reacciones nucleares producen neutrones con energías que van desde < 100 keV hasta decenas de MeV, se debe utilizar un conjunto de conformación de haz (BSA) [ 67 ] para moderar, filtrar, reflejar y colimar el haz de neutrones y así lograr el rango de energía epitérmica, el tamaño del haz de neutrones y la dirección deseados. Los BSA suelen estar compuestos de una variedad de materiales con propiedades nucleares deseables para cada función. Un BSA bien diseñado debe maximizar el rendimiento de neutrones por protón, minimizando al mismo tiempo la contaminación por neutrones rápidos, neutrones térmicos y rayos gamma. También debe producir un haz claramente delimitado y generalmente dirigido hacia adelante, lo que permite un posicionamiento flexible del paciente con respecto a la apertura. [ 68 ] Un desafío clave para un ABNS es la duración del tiempo de tratamiento: dependiendo de la intensidad del haz de neutrones, los tratamientos pueden durar hasta una hora o más. Por lo tanto, es deseable reducir el tiempo de tratamiento tanto para la comodidad del paciente durante la inmovilización como para aumentar el número de pacientes que podrían ser tratados en un período de 24 horas. El aumento de la intensidad del haz de neutrones para la misma corriente de protones mediante el ajuste del área de superficie del haz (BSA) suele lograrse a costa de una menor calidad del haz (mayores niveles de neutrones rápidos o rayos gamma no deseados, o una colimación deficiente). Por lo tanto, aumentar la corriente de protones suministrada por los sistemas BNCT de ABNS sigue siendo un objetivo clave de los programas de desarrollo tecnológico.

La tabla que figura a continuación resume las instalaciones de ABNS existentes o planificadas para uso clínico (actualizada en noviembre de 2024).

Estudios clínicos que utilizan fuentes de neutrones aceleradas

Tratamiento de gliomas malignos recurrentes

El mayor avance en el desarrollo clínico de la BNCT ha sido la introducción de fuentes de neutrones basadas en ciclotrones (c-BNS) en Japón. Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata han liderado el camino en el tratamiento de pacientes con glioblastomas recurrentes (GBM). [ 75 ] [ 76 ] En su ensayo clínico de fase II, utilizaron el acelerador Sumitomo Heavy Industries en el Centro Médico BNCT de Kansai del Colegio Médico de Osaka para tratar a un total de 24 pacientes. [ 75 ] Estos pacientes tenían entre 20 y 75 años, y todos habían recibido previamente el tratamiento estándar consistente en cirugía seguida de quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia convencional. Eran candidatos para el tratamiento con BNCT porque sus tumores habían recidivado y estaban aumentando de tamaño. Recibieron una infusión intravenosa de una formulación patentada de borofenilalanina enriquecida con 10 B ("Borofalan", StellaPharma Corporation, Osaka, Japón) antes de la irradiación con neutrones. El criterio de valoración principal de este estudio fue la tasa de supervivencia a 1 año después de la BNCT, que fue del 79,2 %, y la mediana de supervivencia global fue de 18,9  meses. Con base en estos resultados, se concluyó que la BNCT c-BNS era segura y resultó en una mayor supervivencia de los pacientes con gliomas recurrentes. Aunque hubo un mayor riesgo de edema cerebral debido a la reirradiación, este se controló fácilmente. [ 75 ] Como resultado de este ensayo, el acelerador Sumitomo fue aprobado por la autoridad reguladora japonesa con jurisdicción sobre dispositivos médicos, y se están realizando estudios adicionales con pacientes que tienen meningiomas recurrentes de alto grado (malignos). Sin embargo, los estudios adicionales para el tratamiento de pacientes con GBM se han suspendido a la espera de un análisis adicional de los resultados.

Tratamiento de cánceres recurrentes o localmente avanzados de cabeza y cuello.

Katsumi Hirose y sus colaboradores del Centro de Investigación BNCT del Sur de Tohoku en Koriyama, Japón, han informado sobre sus resultados tras el tratamiento de 21 pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. [ 77 ] Todos estos pacientes habían recibido cirugía, quimioterapia y radioterapia convencional. Ocho de ellos tenían carcinomas de células escamosas recurrentes (CCE-R), y 13 tenían carcinomas de células no escamosas (CCEn) recurrentes (R) o localmente avanzados (LA). La tasa de respuesta global fue del 71%, y las tasas de respuesta completa y parcial fueron del 50% y 25%, respectivamente, para los pacientes con CCE-R y del 80% y 62%, respectivamente, para aquellos con CCE-R o LA. Las tasas de supervivencia global a 2 años para los pacientes con CCE-R o CCEn R/LA fueron del 58% y 100%, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado, y los eventos adversos fueron los que habitualmente se asocian con el tratamiento de radiación convencional de estos tumores. Estos pacientes recibieron una formulación patentada de borofenilalanina enriquecida con 10B (Borofalan), administrada por vía intravenosa. Aunque no se identificó al fabricante del acelerador, presumiblemente se trataba del fabricado por Sumitomo Heavy Industries, Ltd., como se indica en los agradecimientos de su informe. [ 77 ] Basándose en este ensayo clínico de fase II, los autores sugirieron que la BNCT con Borofalan y c-BENS era un tratamiento prometedor para los cánceres recurrentes de cabeza y cuello, si bien se requerirían más estudios para confirmarlo con firmeza.

El futuro

La BNCT clínica se utilizó por primera vez para tratar tumores cerebrales altamente malignos y, posteriormente, melanomas de la piel difíciles de tratar mediante cirugía. Más tarde, se empleó como terapia de rescate para pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. Los resultados clínicos fueron lo suficientemente prometedores como para impulsar el desarrollo de fuentes de neutrones aceleradoras, que se utilizarán casi exclusivamente en el futuro. [ 46 ] Los desafíos para el éxito clínico futuro de la BNCT que deben superarse incluyen los siguientes: [ 78 ] [ 79 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 80 ] [ 81 ]

  1. Optimización de los paradigmas de dosificación y administración de BPA y BSH.
  2. El desarrollo de agentes de administración de boro más selectivos para tumores en la terapia de captura de neutrones con boro (BNCT) y su evaluación en animales grandes y, en última instancia, en humanos.
  3. Dosimetría precisa y en tiempo real para estimar mejor las dosis de radiación administradas al tumor y a los tejidos normales en pacientes con tumores cerebrales y cáncer de cabeza y cuello.
  4. Evaluación clínica adicional de fuentes de neutrones basadas en aceleradores para el tratamiento de tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello y otras neoplasias malignas.
  5. Reduciendo el costo.

Véase también

Referencias

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  • Terapia de captura de neutrones con boro y gadolinio para el tratamiento del cáncer.
  • Destruyendo el cáncer con boro y neutrones - Fronteras Médicas - NHK, 21 de febrero de 2022