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BRIP1

La proteína del grupo J de la anemia de Fanconi (FANCJ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen de la proteína 1 que interactúa con BRCA1 ( BRIP1 ) . Esta prot...

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La proteína del grupo J de la anemia de Fanconi (FANCJ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen de la proteína 1 que interactúa con BRCA1 ( BRIP1 ) . Esta proteína es una helicasa de ADN 5'-3' (EC: 5.2.6.3) y una ATPasa que repara los enlaces cruzados intercatenarios (ICL), las roturas de doble cadena (DSB) y los cuádruplex de guanina (G4) a través de la vía de la anemia de Fanconi (FA). [ 5 ] El daño o la disminución de BRIP1 se ha asociado con varios tipos de cáncer, así como con la anemia de Fanconi. [ 6 ] [ 7 ]

Función

Ciclo celular

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de helicasas RecQ DEAH. Esta proteína actúa como helicasa de ADN 5'-3' y como ATPasa. [ 6 ] La función ATPasa de BRIP1 es importante para la entrada y la progresión oportuna a través de la fase S del ciclo celular . La actividad ATPasa disminuye durante la fase G 1 y aumenta durante las fases S y G2-M cuando la proteína se fosforila en Ser-990. Además, se ha observado que la depleción de BRIP1 retrasa la entrada en la fase S. [ 6 ]

BRIP1 también es importante para la detención después de G2 antes de la mitosis inducida por radiación ionizante (RI), un mecanismo frecuentemente utilizado en el tratamiento del cáncer . En células donde BRIP1 está agotada o dañada, las células no se detienen después de G2 y, en cambio, progresan a la mitosis. BRIP1 también interactúa con la proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 (BRCA1), un supresor tumoral, uniéndose al extremo C entre repeticiones en el dominio BRCT. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] Al igual que la actividad ATPasa, esta interacción depende de la fosforilación en Ser-990. Esta interacción también es necesaria para la detención inducida por RI en G2-M. [ 6 ]

Reparación del ADN

La proteína BRIP1 es una helicasa de ADN que participa en la reparación por recombinación homóloga y en la respuesta de la célula al estrés de replicación del ADN . [ 10 ] En parte, BRIP1 lleva a cabo su función mediante la interacción con otras proteínas clave de reparación del ADN, específicamente MLH1 , BRCA1 y BLM . [ 10 ] Este grupo de proteínas ayuda a garantizar la estabilidad del genoma y, en particular, repara las roturas de doble cadena del ADN durante la profase 1 de la meiosis .

La actividad de la ADN-helicasa 5'-3' en BRIP1 depende de su actividad ATPasa. BRIP1 se une preferentemente al ADN en dúplex bifurcados y puede desenrollar dúplex con colas 5' de al menos 15 nucleótidos. [ 6 ] [ 11 ] Sin embargo, BRIP1 también puede unirse a estructuras de solapa 5', bucle D y cuádruplex de guanina (G4). [ 11 ] Su funcionalidad como ADN-helicasa permite a BRIP1 reparar los entrecruzamientos intercatenarios (ICL) a través de la vía de la anemia de Fanconi (FA). Por lo tanto, las células sin BRIP1 tienen una mayor sensibilidad a los agentes inductores de ICL. Si no se reparan, los ICL pueden provocar una detención en la horquilla de replicación. La capacidad de BRIP1 para reparar los ICL no depende de BRCA1, sino de la interacción con MLH1 ; sin embargo, la naturaleza exacta de esta dependencia es incierta. Además, no está claro el papel exacto que desempeña BRIP1 en la reparación de los ICL. [ 6 ]

En mamíferos , también se cree que BRIP1 desempeña un papel en la reparación de roturas de doble cadena (DSB) en el ADN a través de la interacción con BRCA1, que desempeña un papel importante en la reparación de DSB. [ 6 ] [ 12 ] Se ha observado que la reparación de DSB se retrasa en células con BRIP1 agotado o dañado. [ 6 ] BRIP1 además ayuda a reclutar CtIP a las secciones de rotura de DSB y ayuda a asegurar la resección adecuada del extremo 5'. [ 12 ] BRIP1 puede ser un objetivo de mutaciones inductoras de cáncer en la línea germinal. [ 13 ]

BRIP1 participa en la reparación de estructuras G4 en el ADN, que pueden provocar deleciones si no se reparan. BRIP1 hidroliza ATP para desenrollar estos complejos, un proceso que parece no estar relacionado con su función en la vía FA. [ 6 ] BRIP1 parece tener un papel importante en las células neuronales al suprimir el estrés oxidativo , el daño al ADN inducido por excitotoxicidad y al proteger la integridad de las mitocondrias . [ 14 ] Una deficiencia de BRIP1 causa un aumento del daño al ADN, anomalías mitocondriales y muerte celular neuronal .

Mitosis

Durante la profase I de la meiosis en ratones macho, BRIP1 funciona en la reparación de roturas de doble cadena de ADN , pero no parece tener un papel en la formación de entrecruzamientos cromosómicos . [ 15 ] BRIP1 se localiza junto con la proteína andamiaje TOPBP1 y la proteína de reparación BRCA1 a lo largo de los núcleos cromosómicos desde el inicio de la profase I meiótica formando focos discretos, y también se localiza densamente en los ejes de los cromosomas no sinapsados ​​durante la etapa tardía del zigonema ( zigoteno ) de la meiosis. [ 15 ]

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de helicasas RecQ DEAH e interactúa con las repeticiones BRCT del gen BRCA1 (cáncer de mama tipo 1). El complejo resultante es importante para la función normal de reparación de roturas de doble cadena del gen BRCA1. Este gen podría ser un objetivo de mutaciones germinales inductoras de cáncer. [ 13 ]

Estructura

BRIP1 es un polipéptido de 1249 residuos y pertenece a la familia DEAH de helicasas, caracterizada por siete motivos estructurales comunes a esta familia (I, Ia, II, III, IV, V, VI) [5] . Al igual que otros miembros de esta familia, se desplaza continuamente a lo largo del ADN y elimina hebras y proteínas a su paso. También contiene una señal de localización nuclear entre las posiciones 158 y 175, y un dominio Fe-S entre los motivos de helicasa Ia y II, esencial para su actividad [ 6 ] .

BRIP1 posee varios dominios diferentes para interactuar con BRCA1 y MutLα, así como con sustratos de ATP y ADN. Una estructura de 888 residuos en el extremo N-terminal conforma el dominio ATPasa y helicasa, que encapsula todos los motivos mencionados. El sitio de unión de BRCA1 se ubica fuera de este dominio, en el extremo C-terminal, entre los residuos 976 y 1006. Incluye un motivo SXXF necesario para la interacción con BRCA1. Dos dominios de interacción con MutLα se encuentran dentro del dominio helicasa: uno entre los motivos II y III, y otro entre los motivos V y VI. [ 6 ]

Se han identificado varios aminoácidos importantes en BRIP1. La lisina en la posición 52 es necesaria para la hidrólisis de ATP y se conserva en muchas ATPasas y helicasas. La prolina en la posición 47 (P47) y la metionina en la posición 299 (M299) son importantes para la actividad ATPasa, y P47 también influye en la actividad helicasa y la estabilidad general de la enzima. Una mutación en P47 disminuye la estabilidad y la actividad tanto como ATPasa como helicasa, mientras que una mutación M299I parece aumentar la actividad ATPasa. La interacción con MLH1 es posible gracias a las lisinas en las posiciones 141 y 142, y la interacción con BRCA1 es posible gracias a P991 y F993, además de la fosforilación en S990. [ 6 ]

Las mutaciones en BRIP1 se han relacionado con el cáncer de mama, la anemia de Fanconi y el cáncer de ovario. Las mutaciones R251C y Q255H inhiben la actividad de la helicasa y se han asociado con la anemia de Fanconi, mientras que la mutación M299I se ha asociado con el cáncer de mama. [ 7 ] Además, una mutación A349P inhibe la capacidad de la enzima para desplazar proteínas de las cadenas de ADN y reduce la resistencia al daño del ADN. [ 7 ] Las mutaciones en BRIP1 se asocian con un riesgo del 10-15% de cáncer de ovario. [ 16 ]

Las proteínas BRIP1 en diferentes animales varían en su homología con la BRIP1 humana. Las proteínas aisladas de pollos y nematodos (con un 54 % y un 31 % de homología con la BRIP1 humana, respectivamente) carecían del motivo SXXF necesario para la interacción con BRCA1. Por lo tanto, es improbable que BRIP1 desempeñe un papel en la reparación de roturas de doble cadena dependientes de BRCA1 en estos organismos. [ 6 ]

Interacciones

Se ha demostrado que BRIP1 interactúa con BRCA1 . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000136492 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000034329 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "UniProt" . UniProt . Consultado el 22 de octubre de 2025 .
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Lecturas adicionales

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  • Clapperton JA, Manke IA, Lowery DM, Ho T, Haire LF, Yaffe MB, et  al. (junio de 2004). "Estructura y mecanismo del reconocimiento del dominio BRCT de BRCA1 de BACH1 fosforilado con implicaciones para el cáncer". Nature Structural & Molecular Biology . 11 (6): 512– 518. doi : 10.1038/nsmb775 . PMID 15133502. S2CID 7354915 .  
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  • Gupta R, Sharma S, Sommers JA, Jin Z, Cantor SB, Brosh RM (julio de 2005). "Análisis de la especificidad del sustrato de ADN de la helicasa BACH1 humana asociada al cáncer de mama" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (27): 25450– 25460. doi : 10.1074/jbc.M501995200 . PMID 15878853 . 
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