Reacción de Bargelini

La reacción de Bargellini es una reacción química descubierta en 1906 por el químico italiano Guido Bargellini . ^{[ 1 ]} La reacción original consistía en una mezcla de los reactivos fenol , cloroformo y acetona en presencia de una solución de hidróxido de sodio . ^{[ 2 ]} Antes de la investigación de Bargellini, el producto atribuido a esta reacción multicomponente (RMC) se describía como un derivado de fenol en los textos de química de la época. Sin embargo, Bargellini demostró que la estructura correcta era en realidad un derivado de ácido carboxílico .

Más tarde, los químicos orgánicos han utilizado la reacción como un método general de síntesis orgánica para morfolinonas o piperazinonas muy impedidas o voluminosas a partir de cetonas (en particular acetona ) y β- aminoalcoholes o diaminas . ^{[ 3 ]}

Guido Bargellini fue discípulo de Hermann Emil Louis Fischer , el químico alemán y premio Nobel famoso por la reacción de esterificación de Fischer , que lleva su nombre . Bargellini realizó su investigación postdoctoral en el laboratorio de Fischer. Desarrolló la mayor parte de su carrera como químico en la Universidad de Roma .

Su interés en las cumarinas , un compuesto recientemente aislado en aquel entonces, llevó a Bargellini a experimentar con reacciones multicomponente (RMC) entre fenoles , cloroformo y acetona en una solución de hidróxido de sodio . Descubrió que la estructura del compuesto producía un ácido carboxílico en lugar de un fenol, como se creía anteriormente. En 1894, Link, un químico alemán, publicó la reacción en Chemisches Zentralblatt y la patentó. Sin embargo, escribió que el producto era una cetona o un fenol; específicamente, afirmó que era una "hidroxifenil hidroxiisopropil cetona" o "hidroxiisobutirilfenol". ^{[ 4 ]} Cuando Bargellini realizó el mismo experimento y comenzó a analizar el producto, las propiedades químicas no podían corresponder a una cetona ni a un fenol. En cambio, estaba seguro de que se trataba de un ácido carboxílico, específicamente un "ácido α-fenoxiisobutírico". En 1900, el propio Link experimentó con reacciones que demostraron que su afirmación original era errónea, pero esta nunca se modificó. Dado que Bargellini identificó correctamente el producto, su estructura y propiedades, y publicó sus resultados en la Gazzetta Chimica Italiana , la reacción recibió su nombre.

Sin embargo, la importancia de la reacción en la síntesis orgánica y, posteriormente, en la industria farmacéutica, le ha otorgado relevancia histórica. Dado que la reacción es relativamente fácil de realizar —los reactivos están fácilmente disponibles—, en las décadas siguientes se nombraron muchas otras reacciones casi idénticas. Este descubrimiento allanó el camino para nuevas reacciones de transformación, las reacciones de tipo Bargellini, actualmente establecidas, que han sido de gran importancia, especialmente en la industria farmacéutica . También sentó las bases para reacciones posteriores, como la reacción de Jocic-Reeve y la reacción de Corey-Link . Las reacciones de Jocic-Reeve y Corey-Link casi siempre se presentan junto con la reacción de Bargellini en una reacción multicomponente (RMC). La reacción en sí se ha modificado varias veces para aumentar su eficiencia o producir un producto modificado.

La adaptabilidad de la reacción es uno de sus aspectos más destacados. No ha pasado década sin que se haya producido una importante modificación o variación de la misma. En palabras del propio autor: «La primera fase de la reacción es probablemente la formación de acetona -cloroformo (que, de hecho, puede usarse en lugar del cloroformo), sobre el cual actúa el hidróxido de sodio en presencia de acetona, produciendo ácido α-hidroxiisobutírico , que, junto con el fenol, da ácido α-fenoxiisobutírico. El cloroformo también puede sustituirse por bromoformo , bromal , cloral o tetracloruro o tetrabromuro de carbono ». La mayoría de los libros de texto describen la reacción como una forma de sintetizar morfolinonas o piperazinonas , pero su uso va mucho más allá.

Cien años después, la reacción de Bargellini se utilizó para la condensación de cumarinas , un giro irónico en la historia de la reacción, ya que este era el principal compuesto de interés de Bargellini y su propia reacción lo produjo. ^{[ 5 ]}

La reacción original de Bargellini (1906):

Mecanismo de reacción para la reacción original de Bargellini (1906):

La reacción de Bargellini actual se utiliza para la síntesis de morfolinonas o piperazinonas impedidas a partir de cetonas (principalmente acetona) y 2-amino-2-metilpropan-1-ol (β-aminoalcoholes) o 1,2-diaminopropanos (diaminas). El disolvente utilizado es diclorometano (DCM), también conocido como cloruro de metileno, con un catalizador de cloruro de benciltrietilamonio . El disolvente y el catalizador se cambian con frecuencia al utilizar diferentes reactivos. Las diaminas tienden a dar mayores rendimientos de producto que los β- aminoalcoholes , como se muestra en los dos posibles escenarios a continuación:

Mecanismo de reacción para la reacción de Bargellini:

El mecanismo de reacción se produce cuando se añade una cetona estéricamente accesible, generalmente acetona, a una solución de cloroformo (triclorometano) en condiciones fuertemente básicas, creando un anión triclorometido por desprotonación . Esto forma el correspondiente carbinol o alcóxido de triclorometilo , de forma similar a la reacción de Grignard . ^{[ 6 ]}

Este producto trihalogenado se somete a adición mediante eterificación intramolecular gem -dicloroepoxi inducida por base. La amina puede atacar al oxirano debido a la formación de un carbocatión terciario en una sustitución nucleofílica SN1 concertada con eliminación de un átomo de cloro. El intermedio nucleofílico es altamente reactivo y regioselectivo en el carbono α, lo que resulta en la formación de un cloruro de ácido carboxílico α-sustituido.

El paso final se produce por sustitución nucleofílica de acilo y solvólisis , donde el grupo amino o hidroxilo ataca al cloruro de ácido formando el heterociclo correspondiente . ^{[ 7 ]} El producto final es un derivado de ácido carboxílico (principalmente lactonas y amidas).

• https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
• http://www.synarchive.com/named-reactions/Bargellini_Reaction