Virus del pantano

La identificación inicial del BAYV surgió de la vigilancia de casos inexplicables de síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) en Luisiana . Las investigaciones iniciales del BAYV se realizaron en muestras de tejido pulmonar de individuos infectados, donde se detectaron secuencias de ARN y anticuerpos específicos del hantavirus mediante técnicas serológicas. Para detectar anticuerpos contra el SPH, los científicos utilizaron un ensayo inmunoenzimático ( ELISA ) de microcaptura y un ELISA de inmunoglobulina (Ig) G con una proteína de nucleocápside del virus Sin Nombre (SN) como antígeno diana. Se realizaron otros ensayos significativos con antígenos virales N recombinantes, utilizando formatos de inmunoblot y Western Blot , y se completaron como pruebas confirmatorias. El ensayo de inmunoblot incluyó cinco antígenos unidos a la membrana, incluidos N y G1 del virus SN, N recombinante del virus Seúl y péptidos sintéticos de N y G1 del SN. ^{[ 4 ]}

Además de los casos en el sureste de los Estados Unidos , se observaron dos casos de SPH por virus BAY en Texas, en el condado de Jefferson . ^{[ 4 ]} Este estudio incluyó muestras de roedores recolectadas con trampas Sherman para ratas de arroz de pantano del condado de Jefferson y del vecino condado de Orange . Se tomaron muestras de sangre del corazón de los ratones y se analizaron mediante un ELISA de antígeno N del virus SN recombinante . ^{[ 4 ]} Además de las muestras de sangre del corazón, se utilizaron muestras de pulmón, riñón y bazo de roedores para extraer ARN utilizando un conjunto estándar de cebadores parcialmente anidados en el segmento S viral para completar la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y analizar la secuencia de ARN. Los productos de PCR se utilizaron para completar árboles filogenéticos a partir de las secuencias informativas utilizando el software PAUP 3.1. ^{[ 4 ]}

Tras el descubrimiento inicial del BAYV en 1993, se llevó a cabo un amplio estudio de campo en los pantanos del sureste de los Estados Unidos, lo que permitió la identificación del BAYV en poblaciones de ratas arroceras de pantano . ^{[ 5 ]} Estos resultados de su estudio de campo confirmaron un patrón único y establecido del BAYV confinado principalmente al sureste de los Estados Unidos, lo que contrasta con el virus Sin Nombre, que está más extendido en el suroeste de los Estados Unidos .

En 1993, los CDC realizaron estudios sobre el virus Sin Nombre, que causó 11 casos de SPH en Arizona y 18 casos en Nuevo México, junto con 1 a 5 casos distribuidos en otros 12 estados del oeste de EE. UU. ^{[ 6 ]} A través de sus estudios de campo, encontraron que de los casos de SPH en el oeste de mayo de 1993 a diciembre de 1993, los casos tenían edades comprendidas entre los 12 y los 69 años, con una edad media de 31. ^{[ 6 ]} Encontraron que 23 de 53 (43%) de los individuos infectados eran mujeres, mientras que 30 de 53 (57%) eran hombres. Aproximadamente el 49% de los casos se observaron en indígenas americanos, el 42% en blancos no hispanos, el 8% en hispanos y el 2% en negros no hispanos. ^{[ 6 ]} En el momento del estudio Sin Nombre, aún no habían identificado el BAYV como un hantavirus.

La eventual identificación del BAYV como una especie distinta de hantavirus con una región de infección diferente enfatizó la necesidad de que los CDC aumenten los programas de vigilancia adaptados geográficamente en todas las áreas de los EE. UU.

Aunque el BAYV se descubrió en Luisiana en 1993, los análisis retrospectivos y las encuestas de seroprevalencia sugieren que los casos de HPS podrían estar potencialmente vinculados al BAYV y podrían haber ocurrido ya en la década de 1980. ^{[ 5 ]} Aunque el HPS en los EE. UU. puede atribuirse a tres hantavirus diferentes (virus Sin Nombre, virus Seúl y BAYV), los casos vinculados al sureste de los EE. UU. indican un vínculo con el BAYV. El análisis de los primeros 100 casos identificados en los EE. UU. mostró que la enfermedad estaba distribuida en 21 estados y había pasado desapercibida desde al menos 1959. ^{[ 5 ]} Se observaron brotes de HPS entre 1950 y 1953 durante la Guerra de Corea, cuando más de 3000 soldados de las Naciones Unidas enfermaron de fiebre hemorrágica coreana , una enfermedad por hantavirus que presenta cientos de casos por año. El primer caso de HPS en los Estados Unidos ocurrió en 1993 en Nuevo México, donde se identificaría el 33 % de los casos. Se confirmó el origen del SPH cuando se aisló el hantavirus asociado con el SPH de un ratón ciervo en la casa de una persona con diagnóstico confirmado de SPH. ^{[ 5 ]} Tras el aislamiento del virus y la PCR realizada tanto en el material pulmonar de los ratones como en cultivos de células Vero E6, se obtuvieron secuencias de PCR idénticas, lo que confirmó la identidad del hantavirus. Los estudios de casos históricos proporcionan información sobre cómo el BAYV pudo haberse propagado desde Luisiana a otros estados del sureste, reflejando los patrones de distribución de las ratas de arroz de marisma en diferentes hábitats de humedales.

La transmisión del virus BAYV ocurre principalmente a través de partículas en aerosol provenientes de los fluidos corporales de roedores infectados, en particular orina, heces y saliva. Los humanos se infectan principalmente al inhalar estas partículas, especialmente en espacios cerrados donde el virus puede concentrarse. ^{[ 7 ]} Esto significa que una persona podría entrar en contacto con el hantavirus al inhalar aire contaminado con hantavirus al limpiar después de roedores, tocar objetos contaminados con la nariz o la boca, ser mordida o arañada por roedores infectados o comer alimentos contaminados con hantavirus. Otros factores de riesgo importantes incluyen vivir cerca de zonas húmedas, participar en actividades agrícolas y realizar tareas que perturban los hábitats de los roedores. ^{[ 7 ]} Se ha descubierto que el virus Andes, un hantavirus que se encuentra en Sudamérica, incluso se propaga a través de la transmisión de persona a persona, lo que genera preocupación sobre la evolución del hantavirus en los EE. UU. Una infección por hantavirus no siempre significa que se desarrollará el síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), pero la mayoría de los hantavirus en Norteamérica, Centroamérica y Sudamérica causan SPH. ^{[ 7 ]}

La rata arrocera de pantano , un roedor semiacuático, es el principal reservorio del BAYV. ^{[ 8 ]} Los altos niveles de anticuerpos contra el BAYV en las poblaciones de ratas arroceras de pantano resaltan la presencia endémica del virus en estos animales, que pueden portar el BAYV de forma asintomática durante toda su vida. Sin embargo, en los casos de HPS en el suroeste de EE . UU ., el principal reservorio fueron los ratones ciervo , otro roedor semiacuático que se encuentra en pastizales. ^{[ 5 ]} Aun así, también se puede encontrar en áreas secas como desiertos o hábitats alpinos. ^{[ 9 ]} Adaptadas a ambientes de humedales, estas ratas arroceras de pantano son frecuentes en marismas, pantanos y humedales costeros en el sureste de EE . UU . Además de los humedales, también se pueden encontrar en áreas rurales en arroyos, cultivos o incluso áreas oscuras y húmedas de las casas, lo que es una de las principales causas de interacción humana con el hantavirus. ^{[ 8 ]} Debido a que son nocturnos y normalmente excavan y construyen nidos en la vegetación herbácea, las áreas oscuras y sombreadas junto a las casas o los cultivos agrícolas pueden convertirse en un lugar ideal para las ratas de arroz de pantano.

La ecología de las ratas de arroz de marisma y sus hábitats juega un papel crucial en la transmisión del BAYV. Como roedores semiacuáticos, estas ratas prosperan en áreas húmedas y vegetadas, a menudo cerca de poblaciones humanas que han invadido los hábitats de humedales . ^{[ 8 ]} Como se mencionó anteriormente, estos roedores también son nocturnos, por lo que requieren un hábitat de madrigueras o cubierto de vegetación donde puedan descansar sin ser molestados durante la mayor parte del día. Una de las mayores amenazas para la rata de arroz de marisma es la pérdida de hábitat, ya que cada vez más humedales son invadidos por el desarrollo, lo que causa una presión sobre la población de ratas de arroz de marisma. ^{[ 8 ]} Debido a este requisito, pueden encontrarse en humedales altos, donde están protegidos y sin ser molestados. Los cambios estacionales, especialmente las inundaciones y las variaciones de temperatura, afectan la densidad de población de ratas y, en consecuencia, las tasas de transmisión del BAYV. El aumento en las variaciones de temperatura y el calendario de reproducción dan como resultado los números más altos, y las tasas de transmisión del BAYV ocurren en los meses de verano. ^{[ 10 ]} Las ratas de arroz de pantano se reproducen muchas veces de marzo a octubre, con un período de gestación de unos 25 días, que generalmente resulta en una camada de 3 a 5 crías. ^{[ 10 ]} Debido al período de reproducción y gestación, la población alcanza su punto máximo durante el verano.

Si bien las ratas de arroz de marisma son el huésped principal, especies de roedores como los ratones ciervo pueden albergar ocasionalmente el BAYV. Sin embargo, no mantienen el ciclo de vida del virus como otros hantavirus. Debido a la diversidad dentro de los ecosistemas de humedales , estudios ecológicos han explorado si los depredadores como serpientes y aves rapaces que se alimentan de ratas de arroz de marisma podrían influir en la propagación del BAYV a través de la dinámica de la población de presas. Mediante estos estudios, se ha descubierto que las serpientes, las aves y las mascotas no pueden portar ni infectarse con un hantavirus. ^{[ 11 ]}

El genoma de ARN del BAYV consta de tres segmentos: S (pequeño), M (mediano) y L (grande). ^{[ 12 ]} El segmento pequeño (S) del genoma de ARN codifica las proteínas de la nucleocápside (N), que es la proteína viral más abundante después de la infección, ya que la nucleocápside desempeña un papel esencial en el transporte intracelular, el ensamblaje viral, la unión viral a las proteínas de la célula huésped y la regulación de la respuesta al interferón en las células infectadas mediante la inhibición del promotor IFN-beta. El segmento mediano del genoma (M) codifica las glicoproteínas (Gn y Gc), que participan en la unión al receptor de la célula diana y la entrada viral, y pueden ayudar a modular las respuestas inmunitarias. El segmento grande del genoma (L) codifica una ARN polimerasa dependiente de ARN, que es esencial para llevar a cabo la replicación y transcripción del genoma. Debido a que cada segmento del genoma es crítico para la supervivencia y patogenicidad del virus, las mutaciones en cualquier segmento podrían influir en su patogenicidad, especificidad del huésped y supervivencia en general. ^{[ 12 ]}

Los ortohantavirus atacan las células endoteliales , principalmente en el tejido pulmonar de roedores, uniéndose a receptores celulares a través de sus glicoproteínas (Gn y Gc). Esta interacción comienza con las glicoproteínas de superficie Gn y Gc, con células endoteliales o macrófagos diana que poseen integrina Beta-3 en su superficie. Esta unión inicia la endocitosis , lo que permite que el virus se replique dentro de la célula huésped y, finalmente, activa la respuesta inmune del huésped. ^{[ 12 ]} Esta respuesta inmune, especialmente por parte de macrófagos y células T CD8, puede estar involucrada en la patogénesis que conduce a la insuficiencia respiratoria, ya que el virus hará que la célula huésped secrete una amplia gama de citocinas inflamatorias. Los macrófagos activados secretan citocinas proinflamatorias como TNF-α, interleucina-1 (IL-1) e IL-6. El exceso de estas citocinas producido por los macrófagos y las células T específicas de hantavirus activadas tras el reconocimiento de antígenos en las células endoteliales pulmonares infectadas es probablemente crítico para la patogénesis del HPS . ^{[ 12 ]}

Los análisis genéticos de muestras de BAYV y hantavirus de diferentes regiones geográficas, como el sureste o el suroeste de EE. UU., muestran cierta variabilidad, lo que indica una adaptación regional. Esta adaptación regional del virus puede basarse en su reservorio (rata arrocera de pantano frente a ratón ciervo) y los hábitats que puede tolerar, ya que las ratas arroceras de pantano residen en climas más cálidos y húmedos, y los ratones ciervo también pueden residir en hábitats más fríos y secos. ^{[ 8 ]} Estas adaptaciones pueden ser el resultado de presiones selectivas dentro de distintas poblaciones de ratas arroceras de pantano o poblaciones de ratones ciervo a lo largo de las estaciones cambiantes. Los estudios evolutivos sugieren que el BAYV divergió de otros hantavirus hace millones de años, adaptándose a su huésped roedor a través de mutaciones graduales. La dificultad para aislar hantavirus de roedores o humanos, junto con las medidas de seguridad requeridas al trabajar con niveles de bioseguridad 3 o 4 (BSL-3, BSL-4), puede dificultar la realización de varios estudios en profundidad sobre la evolución y la variabilidad genética del BAYV. ^{[ 7 ]}

Tras la infección, el BAYV daña principalmente el endotelio mediante la interacción de las glicoproteínas Gc y Gn con los receptores de la superficie celular del huésped. Esta interacción puede provocar endocitosis en células específicas del huésped, lo que permite al hantavirus colonizar la célula diana y completar la replicación viral . La capacidad del BAYV para dañar el endotelio pulmonar aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que resulta en la acumulación de líquido en los pulmones. Esto causa los síntomas característicos del SPH, como dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho a medida que se acumula el líquido en los pulmones. El virus también puede afectar el corazón y los riñones mediante una mayor alteración endotelial en los vasos sanguíneos, lo que puede provocar complicaciones sistémicas en casos graves. ^{[ 12 ]}

La infección por BAYV desencadena una respuesta inmune robusta caracterizada por la liberación de citocinas , a menudo asociada con respuestas proinflamatorias graves . La respuesta inmune por macrófagos y otras células T CD8 secretará citocinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-1 (IL-1) e IL-6. Las células T CD4, después del reconocimiento del antígeno, se diferencian en al menos dos tipos de células T auxiliares, incluyendo las células T auxiliares 1 (Th1) y Th2. ^{[ 12 ]} Las células Th1 producen interferón gamma (IFN-γ) y TNF-β (o linfotoxina-α), responsables de la inmunidad mediada por células, y la IL-12 regula esta diferenciación. Las células Th2 producen IL-4 e IL-5 y promueven respuestas humorales y alérgicas . Las citocinas Th1 y Th2 proinflamatorias y antiinflamatorias asociadas con 21 pacientes con HPS infectados mostraron niveles muy altos de IL-6 para los casos fatales de HPS. ^{[ 12 ]} Los niveles asociados de IL-6 se correlacionaron negativamente con la presión arterial en los pacientes, lo que sugiere que la IL-6 tiene un papel vital en la inhibición de la función cardíaca y la inducción de hipotensión en HPS, enfatizando el papel potencial de la IL-6 en los síntomas característicos de HPS de opresión en el pecho y daño al corazón a través de la alteración de las células endoteliales en los vasos sanguíneos. ^{[ 12 ]} Esta "tormenta de citoquinas" de las células T CD8 y C4 y otras células B exacerba el daño del tejido pulmonar y conduce a dificultad respiratoria. BAYV es capaz de emplear estas estrategias de evasión inmunitaria, como la regulación negativa de las vías de señalización inmunosupresoras , lo que le permite persistir en el huésped y contribuir a la gravedad de los síntomas y la patogenicidad .

Las infecciones por BAYV y otros hantavirus comienzan en los primeros días y presentan síntomas generales, como fiebre, fatiga, dolor de cabeza, escalofríos y mareos. ^{[ 7 ]} También se observan síntomas gastrointestinales , como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, durante las etapas iniciales. La inespecificidad de los síntomas dificulta el diagnóstico precoz del virus. ^{[ 7 ]}

Entre 4 y 10 días después de la infección, los pacientes pueden comenzar a experimentar síntomas respiratorios graves a medida que la infección progresa. ^{[ 7 ]} Estos síntomas pueden incluir tos, dificultad para respirar, opresión en el pecho y aparición rápida de edema pulmonar . La acumulación de líquido en los pulmones causada por la fuga vascular debido a la alteración viral de las células endoteliales de los vasos sanguíneos puede provocar insuficiencia respiratoria si no se trata. ^{[ 7 ]}

Además de afectar los pulmones, la infección por BAYV puede afectar el corazón, los riñones y el hígado, lo que puede provocar complicaciones como la lesión renal aguda y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). ^{[ 12 ]} Esto se debe a la capacidad del hantavirus para infectar diversas células endoteliales. Los estudios han demostrado que, en casos raros, el BAYV puede contribuir a la miocarditis , una inflamación del músculo cardíaco, a través de la "tormenta de citoquinas" que induce. El SRIS o la miocarditis complican aún más el tratamiento y la recuperación, y pueden aumentar la tasa de mortalidad.

Varios casos bien documentados de infección por BAYV ofrecen información sobre su progresión clínica. Estudios como el del CDC sobre el brote de hantavirus de 1993 en el oeste de EE . UU . han contribuido enormemente al conocimiento actual de la epidemiología del virus , sus mecanismos y posibles tratamientos más eficaces. Al revisar estos estudios de caso, los médicos han observado diferentes períodos de incubación, gravedad de los síntomas y resultados, lo que sugiere posibles factores que influyen en el curso de la enfermedad, como la edad, las afecciones preexistentes y la predisposición genética. ^{[ 12 ]}

Las pruebas serológicas para detectar anticuerpos contra el hantavirus se utilizan habitualmente, pero presentan limitaciones para diferenciar el virus BAYV del virus Sin Nombre u otros hantavirus. Las tecnologías emergentes, como los diagnósticos basados ​​en CRISPR , prometen mejorar la especificidad en la distinción entre cepas de hantavirus, lo que podría permitir un diagnóstico más rápido y preciso. Un diagnóstico más rápido y preciso podría tener un impacto significativo en el tratamiento, dado que la gravedad de los síntomas del síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) aumenta muy rápidamente.

Los síntomas iniciales inespecíficos del BAYV pueden confundirse con los de la gripe, la COVID-19 o la neumonía bacteriana . ^{[ 7 ]} El diagnóstico diferencial suele requerir un historial clínico detallado del paciente, incluyendo la exposición reciente a hábitats de roedores, de la que el paciente podría no ser consciente. Se están desarrollando pruebas de diagnóstico molecular rápidas y de diagnóstico en el punto de atención para el hantavirus, lo que podría mejorar el diagnóstico rápido en las zonas rurales, donde se concentra la mayoría de los casos.

Actualmente existe una vacuna contra el hantavirus que protege a los humanos contra las infecciones por hantavirus. La primera vacuna se desarrolló en 1990 y se utilizó inicialmente para combatir el virus del río Hantaan, que causa una de las formas más graves de fiebre hemorrágica por hantavirus con síndrome renal (FHSR). ^{[ 13 ]} La vacuna, con el nombre comercial de Hantavax , también se ha utilizado para otros hantavirus como el virus de Seúl. ^{[ 14 ]} Sin embargo, hasta el momento no se ha observado su eficacia contra el BAYV. ^{[ 14 ]} En casos graves, la atención de apoyo, que incluye oxigenoterapia, manejo de líquidos y ventilación mecánica, es fundamental para el tratamiento del BAYV. El monitoreo estricto de la función respiratoria y los parámetros renales es crítico, ya que el BAYV puede provocar insuficiencia multiorgánica.

La investigación sobre agentes antivirales, como la ribavirina y el favipiravir, ha mostrado resultados mixtos, y su eficacia en casos de BAYV sigue en estudio. Se creía que la ribavirina y el favipiravir proporcionaban tratamientos eficaces, ya que ambos se utilizan para tratar virus proinflamatorios, como la hepatitis C y el SARS-CoV-2 , donde se ha observado que inducen terapias antivirales. ^{[ 12 ]} Los tratamientos inmunomoduladores, como los corticosteroides , pueden ayudar a reducir la inflamación, aunque sus beneficios para el HPS aún no están claros.

Los recientes avances en las terapias con anticuerpos monoclonales han propiciado la exploración de estos tratamientos para el virus de la hepatitis A. Al dirigirse a proteínas virales específicas, como las glicoproteínas (Gn o Gc), estos anticuerpos podrían neutralizar el virus, limitando su propagación y reduciendo su gravedad. Se necesitan más ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de estas terapias en las infecciones por hantavirus. ^{[ 12 ]}

La prevención de la infección por BAYV implica reducir la exposición a roedores e implementar medidas de higiene en las zonas afectadas. Como se mencionó anteriormente, los principales factores de riesgo incluyen vivir cerca de zonas húmedas, realizar actividades agrícolas y llevar a cabo tareas que alteren los hábitats de los roedores. ^{[ 7 ]} Intentar limitar estos factores de riesgo significativos proporcionará las medidas preventivas necesarias. Si estos factores de riesgo son inevitables, las directrices incluyen el uso de mascarillas y guantes protectores al limpiar áreas donde puedan haber estado los roedores y el sellado de las viviendas para evitar su entrada. ^{[ 7 ]}