Belimumab

Belimumab , comercializado bajo la marca Benlysta , es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el factor activador de células B (BAFF), ^{[ 6 ]} también conocido como estimulador de linfocitos B (BLyS). ^{[ 7 ]} Está aprobado en Estados Unidos ^{[ 8 ]} y Canadá, ^{[ 9 ]} y en la Unión Europea ^{[ 5 ]} para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y la nefritis lúpica. ^{[ 10 ]}

Los efectos secundarios más comunes incluyen infecciones bacterianas, como bronquitis (infección en los pulmones) e infección del tracto urinario (estructuras que producen o transportan orina), diarrea y náuseas (malestar estomacal). ^{[ 5 ]}

Belimumab está indicado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico activo y la nefritis lúpica activa. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Los efectos adversos comunes notificados con belimumab incluyen náuseas , diarrea y fiebre , así como reacciones de hipersensibilidad y en el lugar de la infusión , que fueron graves en el 0,9 % de los pacientes. Las agencias reguladoras recomiendan que los pacientes reciban un antihistamínico antes de la infusión de belimumab. ^{[ 11 ]}

Debido a que belimumab es un inmunosupresor , se notificaron infecciones más graves y muertes entre los pacientes tratados con el fármaco que entre los tratados con placebo . ^{[ 12 ]}

No se han realizado estudios de interacción, pero la combinación de belimumab con otros inmunosupresores —especialmente aquellos que actúan sobre los linfocitos B , como las terapias anti-CD20— podría aumentar el riesgo de infecciones graves. Asimismo, no se recomienda combinar belimumab con ciclofosfamida intravenosa ni con vacunas vivas . ^{[ 4 ] [ 11 ]}

Los linfocitos B (células B), que forman parte de la respuesta inmunitaria normal, también son responsables de la respuesta excesivamente agresiva que se observa en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico. Las células B se desarrollan en la médula ósea y continúan madurando periféricamente en los órganos linfoides secundarios y en el intestino. Cuando las células B autoinmunes atacan los propios tejidos del cuerpo, normalmente son destruidas por apoptosis (muerte celular programada ) . Los investigadores plantean la hipótesis de que el lupus eritematoso sistémico se produce cuando las células B autoinmunes proliferan y los factores de supervivencia las protegen de la muerte celular programada.

El factor activador de células B (BAFF), también llamado estimulador de linfocitos B (BLyS), es esencial para el desarrollo y la supervivencia de las células B. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, el BAFF se sobreexpresa, lo que puede provocar la proliferación y supervivencia autoinmune de las células B. El belimumab se une al BAFF e impide que este se una a las células B. Sin BAFF, las células B se autodestruyen y dejan de contribuir al daño autoinmune del lupus eritematoso sistémico.

BAFF es secretada por una variedad de células: monocitos y macrófagos ; células estromales de la médula ósea ; astrocitos en ciertos glioblastomas ; sinoviocitos en la artritis reumatoide; y células epiteliales salivales en el síndrome de Sjögren. Interactúa con tres receptores de membrana en los linfocitos B:

• BAFF-R (receptor de BAFF)
• BCMA (antígeno de maduración de células B)
• TACI (activador transmembrana, modulador de calcio e interactor del ligando de ciclofilina)

Cuando BAFF se une a BAFF-R y BCMA en las células B, aumentan los niveles de Bcl-2 , un factor de supervivencia. Cuando se estimulan los tres receptores de BAFF, aumentan los niveles de NF kappa B , que contribuye a la proliferación y diferenciación celular , en el núcleo .

Otro activador de células B similar a BAFF es APRIL ( un ligando inductor de proliferación ), ^{[ 13 ]} pero APRIL activa solo BCMA y TACI, no BAFF-R.

El belimumab reduce el número de células B circulantes, pero los anticuerpos monoclonales anti-CD20 lo reducen aún más. Es posible que el belimumab se una principalmente al BAFF soluble circulante y, por lo tanto, no induzca la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos que cabría esperar de este anticuerpo de tipo IgG1 . ^{[ 14 ]} .

El factor activador de células B es una proteína natural descubierta por investigadores de National Jewish Health (anteriormente National Jewish Medical and Research Center) y la Universidad de Colorado , quienes publicaron conjuntamente un artículo que detallaba sus hallazgos en mayo de 1999 y denominaron a la proteína TALL-1 . ^{[ 15 ]} La misma proteína fue denominada BAFF en otro artículo publicado en junio de 1999, y en un artículo publicado en julio de ese mismo año, Human Genome Sciences (HGS) se refirió a ella como BLyS (abreviatura de estimulador de linfocitos B). ^{[ 16 ]} Seis años después, se publicó una investigación que demostraba el papel clave de BLyS en la diferenciación, supervivencia y activación de las células B. ^{[ 17 ]}

En octubre de 2000, HGS y Cambridge Antibody Technology (CAT) acordaron desarrollar conjuntamente anticuerpos monoclonales dirigidos contra BLyS. Según este acuerdo, CAT identificaría los anticuerpos y HGS seleccionaría los más adecuados para ensayos clínicos. ^{[ 18 ]} En 2003, los investigadores de CAT informaron que, mediante la tecnología de visualización de fagos , habían obtenido una serie de más de 1000 anticuerpos distintos, la mitad de los cuales inhibían la unión de BLyS a su receptor. ^{[ 19 ]} Más tarde ese mismo año, uno de estos anticuerpos fue aislado y caracterizado. Se le denominó LymphoStat-B y posteriormente belimumab. ^{[ 20 ]}

En agosto de 2006, HGS y GlaxoSmithKline (GSK) firmaron un acuerdo de codesarrollo y comercialización en virtud del cual HGS llevaría a cabo ensayos de fase III de belimumab con la asistencia de GSK. Las empresas compartirían a partes iguales los costes de desarrollo de las fases III/IV, los gastos de ventas y marketing, y los beneficios de cualquier producto comercializado en virtud del acuerdo. ^{[ 18 ]} El 13 de febrero de 2007, HGS y GSK anunciaron el inicio del primero de dos ensayos clínicos de fase III de belimumab en pacientes con lupus eritematoso activo. ^{[ 21 ]}

Se realizaron dos estudios clínicos de fase III, que incluyeron un total de 1684 pacientes con puntuaciones de ≥6 en la evaluación SELENA-SLEDAI de la actividad del lupus. El criterio de valoración principal fue una reducción de ≥4 en la evaluación SELENA-SLEDAI, y varios otros factores, después de 52 semanas. Belimumab mejoró significativamente la tasa de respuesta, redujo la actividad de la enfermedad y los brotes graves, y fue bien tolerado. Entre los pacientes tratados con belimumab (10 mg/kg) además de la terapia estándar, el 58 % tuvo puntuaciones SELENA-SLEDAI reducidas en ≥4 puntos durante 52 semanas, en comparación con el 46 % de los pacientes tratados con placebo. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Sin embargo, los pacientes afroamericanos o de ascendencia africana no respondieron significativamente a belimumab. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Estos ensayos no incluyeron pacientes con las formas más graves de lupus eritematoso sistémico, que implican daño activo a los riñones o al sistema nervioso central. Los sujetos con enfermedad renal activa se incluyeron en los ensayos de fase II. ^{[ 27 ]}

Los ensayos clínicos demostraron que belimumab es seguro para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 28 ]} pero la magnitud del beneficio fue pequeña, ^{[ 8 ]} y los ensayos de fase III excluyeron los casos más graves de lupus eritematoso sistémico, que implican daño renal y cerebral. Los revisores de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) expresaron su preocupación por el hecho de que el fármaco fuera solo "marginalmente" eficaz y que hubiera más muertes en el grupo de tratamiento. Los defensores afirmaron que, además de su modesta eficacia, belimumab permitió a los pacientes reducir significativamente el uso de corticosteroides . ^{[ 29 ]}

Belimumab no fue eficaz en los ensayos clínicos de fase II para la artritis reumatoide . ^{[ 30 ]} Fue moderadamente eficaz en los ensayos de fase II para el síndrome de Sjögren . ^{[ 31 ]}

En diciembre de 2020, la FDA aprobó belimumab como tratamiento para la nefritis lúpica en combinación con el tratamiento estándar. ^{[ 32 ]}

Blisibimod , un inhibidor tanto de BAFF soluble como unido a la membrana, ha demostrado reducciones similares de células B en ensayos clínicos y se está investigando en un estudio clínico de fase II para pacientes con lupus.

BR3-Fc , una proteína de fusión recombinante construida con la porción extracelular de unión al ligando de BAFF-R, bloquea la activación de este receptor por BLyS y se encuentra en una etapa temprana de desarrollo farmacéutico. ^{[ 40 ]}

Rituximab , un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha sido aprobado para algunas indicaciones. Ocrelizumab , ofatumumab y los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de "tercera generación" se encuentran en desarrollo.

Otros fármacos que abordan la hiperactividad de los linfocitos B incluyen atacicept , una proteína de fusión recombinante que se construye con la porción de unión al ligando extracelular de TACI y bloquea la activación de TACI por APRIL y BLyS. Fracasó en un ensayo de fase II para la esclerosis múltiple . ^{[ 41 ] [ 42 ]}