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Besipirdina

La besipirdina (clorhidrato de besipirdina o HP749), un análogo de la 4-aminopiridina sustituido con indol , es un fármaco nootrópico desarrollado para el tratamiento de la enfe...

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La besipirdina (clorhidrato de besipirdina o HP749), un análogo de la 4-aminopiridina sustituido con indol , es un fármaco nootrópico desarrollado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). [ 1 ] [ 2 ]

Historia

La besipirdina se consideró por primera vez para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo ( TOC ). Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (Hoechst AG) presentó una patente en julio de 1993 que protegía el uso de N-(piridinil)-1H-indol-1-aminas, incluida la besipirdina, para el tratamiento del TOC, respaldada por datos preliminares recopilados de estudios en ratas ( Patente estadounidense 5356910 A)  . En 1995, Hoechst AG presentó una patente que protegía la producción de besipirdina, esta vez describiendo sus cualidades para mejorar la memoria, analgésicas y antidepresivas (Patente estadounidense 5459274 A) . Con el aumento de la investigación sobre la besipirdina que revelaba sus efectos en el sistema colinérgico, Hoechst AG presentó una patente al año siguiente para proteger las n-(pirrol-1-il)piridinaminas sustituidas como agentes anticonvulsivos A1 WO solicitud 1997004777 A1 , Huger FP, Kongasamut S, Smith CP, Tang L, "Uso de n-(pirrol-1-il)piridinaminas no sustituidas y sustituidas como agentes anticonvulsivos", publicado el 13 de febrero de 1997, asignado a Hoechst Marion Roussel Inc. En medio de los estudios clínicos de fase II de la besipirdina en la enfermedad de Alzheimer, Hoechst AG se fusionó con Rhône-Poulenc SA para formar Aventis Pharma Limited. Bajo la nueva compañía Aventis, la besipirdina finalmente fracasó en los ensayos clínicos de fase III debido a los graves efectos secundarios cardiovasculares observados en algunos pacientes en estudios separados. [ 1 ] [ 3 ] En enero de 2004, UroGene adquirió los derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de besipirdina de Aventis para estudiar su aplicación en urología A1 WO solicitud 2005035496 A1 , Dubberke S, Hanna RD, Lee GE, Mueller-Lehar J, Utz R, Weiberth F, "Proceso para la preparación de compuestos heterocíclicos sustituidos con n-amino", publicado el 21-04-2005, asignado a Aventis Pharma Inc . En febrero de 2007, UroGene presentó su propia patente que protege la forma cristalina del clorhidrato de besipirdina, su proceso de producción y sus aplicaciones en el campo farmacéutico. El fármaco se encuentra actualmente en fase III de desarrollo para el tratamiento de disfunciones del tracto urinario inferior A2 WO solicitud 2007096777 A2 , Bienayme H, Ferte J, "Forma cristalina del clorhidrato de besipirdina, proceso de preparación y uso del mismo", publicado el 30-08-2007, asignado a Urogene .    

Mecanismo de acción

Como miembro de la clase de las aminopiridinas , la besipirdina aumenta la liberación de acetilcolina al bloquear los canales M , canales de K + dependientes de voltaje, aumentando la excitación neuronal al despolarizar la célula. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Además, la besipirdina antagoniza el receptor noradrenérgico α2 , aumentando la liberación de [ 3 H]norepinefrina estimulada eléctricamente y espontánea de cortes de tejido cortical, e inhibe la recaptación de norepinefrina. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La vía exacta aún no se comprende, pero se ha demostrado que la besipirdina no abre los canales de sodio, por lo que su efecto consecuente sobre la liberación de norepinefrina puede ser independiente de Ca 2+ . [ 8 ] Además, la liberación de [ 3 H]norepinefrina parece depender de la frecuencia y la concentración de besipirdina, ya que una mayor frecuencia de estimulación provoca una inhibición dependiente de la concentración de los canales de K + dependientes de voltaje , lo que conduce a la inhibición de la liberación de norepinefrina. [ 6 ] [ 9 ]

Usos médicos

enfermedad de Alzheimer

Los tratamientos más exitosos para la EA han sido estrategias dirigidas a la actividad colinérgica en el sistema nervioso central , como los inhibidores de la acetilcolinesterasa . [ 1 ] Otros tratamientos se dirigen al sistema adrenérgico y han demostrado mejorar los déficits de memoria asociados con la EA. Se hipotetizó que el tratamiento simultáneo para los déficits colinérgicos y adrenérgicos sería más efectivo que el tratamiento dirigido a sistemas individuales por separado. Se demostró que la besipirdina actúa sobre los sistemas colinérgicos y adrenérgicos disfuncionales en la enfermedad de Alzheimer. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Se ha sugerido como anticonvulsivo debido a sus efectos adrenérgicos. Sus efectos sobre el sistema colinérgico pueden mejorar la memoria y los déficits cognitivos sintomáticos de la EA. [ 6 ] [ 10 ]

Otro

La besipirdina se sugirió originalmente como tratamiento para el TOC debido a sus efectos en los sistemas adrenérgico y serotoninérgico. [ 11 ] Los estudios "in vitro" de besipirdina indicaron su potencia en la inhibición de la recaptación de serotonina además de la recaptación de norepinefrina . [ 9 ] [ 11 ] " In vivo ", la besipirdina mostró eficacia en la reducción de la polidipsia inducida por programación (SIP) en ratas. [ 12 ] Las propiedades anticonvulsivas del fármaco llevaron finalmente a Hoechst AG a investigarlo como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Después de su interrupción a mediados de la década de 1990, la besipirdina fue reevaluada como tratamiento oral para la vejiga hiperactiva (VH) y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase III, bajo UroGene. [ 13 ] [ 14 ] El interés en la besipirdina como tratamiento para la VH se despertó por sus efectos conocidos en el sistema adrenérgico. En estudios aislados, la besipirdina mostró mayor potencia que la duloxetina en la capacidad vesical, el volumen de micción , el intervalo entre contracciones y un aumento en la actividad electromiográfica del esfínter estriado. [ 13 ] [ 15 ]

Farmacología

La besipirdina actúa principalmente para potenciar la neurotransmisión colinérgica y adrenérgica en el sistema nervioso central. Se administra por vía oral [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] a una dosis máxima tolerada (DMT) de 50  mg dos veces al día (BID). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 16 ] En los ensayos clínicos de fase II, se administraron a los pacientes dosis de 5  mg o 20  mg BID de besipirdina. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Su metabolito N-despropilo, P86-7480, presenta efectos vasoconstrictores transitorios, produciendo un efecto presor de 16 ± 4  mm Hg después de la administración intravenosa de 0,1  mg/kg, en modelos de mono, rata y perro. [ 3 ] [ 4 ] [ 17 ]

Farmacocinética

Se ha estudiado la farmacocinética de la besipirdina en monos conscientes. La semivida de eliminación calculada (t 1/2 ) de la besipirdina y P86-7480 después de la administración oral de  dosis de 10, 20 y 40 mg/kg es de 7,4 ± 2,1 horas. La t 1/2 después de la administración intravenosa de 10  mg/kg es de 1,5 horas. La besipirdina se elimina a través de los riñones a 0,13 ± 0,04 mL/min/kg; solo el 1% de la dosis administrada se excreta sin usar a través de los riñones. [ 4 ] En humanos, utilizando dosis de hasta 30  mg, la t 1/2 de la besipirdina y P86-7480 se calculó en 3 horas y 5,5–7 horas, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de besipirdina y P86-7480 se calcularon en 1,5–2 horas y 2–3 horas, respectivamente. [ 3 ]

Efectos adversos

Se ha informado que la besipirdina es bien tolerada. Los efectos adversos más graves, como la bradicardia y la hipotensión postural, podrían haber sido consecuencia de una elevada proporción de potencia adrenérgica respecto a la colinérgica causada por el metabolito P86-7480, que tiene efectos vasoconstrictores directos. [ 1 ] [ 3 ] Algunos estudios sugieren que los efectos de la besipirdina sobre la cognición son reversibles tras la interrupción del tratamiento, lo que indica que la eficacia del fármaco es principalmente sintomática y no neuroprotectora. [ 1 ]

General

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Huff FJ, Antuono PG, Delagandara JE, McDonald MA, Cutler NR, Cohen SR, et al. (1996). "Un ensayo de tratamiento y retirada de besipirdina en la enfermedad de Alzheimer". Alzheimer Disease and Associated Disorders . 10 (2): 93– 102. doi : 10.1097/00002093-199601020-00007 . PMID 8727171 . S2CID 34854267 .   
  2. 1 2 3 4 Hsu RS, DiLeo EM, Chesson SM, Klein JT, Effland RC (diciembre de 1991). "Determinación de HP 749, un agente terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer, en plasma mediante cromatografía líquida de alta resolución". Journal of Chromatography . 572 ( 1– 2): 352– 359. doi : 10.1016/0378-4347(91)80503-5 . PMID 1818073 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Sramek JJ, Viereck C, Huff FJ, Wardle T, Hourani J, Stewart JA, Cutler NR (1995). "Un estudio de "puente" (seguridad/tolerancia) del clorhidrato de besipirdina en pacientes con enfermedad de Alzheimer". Life Sciences . 57 (12): 1241– 1248. doi : 10.1016/0024-3205(95)02068-T . PMID 7674813 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 Hubbard JW, Hsu RS, Griffiths L, Natarajan C, Dean R, Dileo EM, Hintze TH (julio de 1995). "La farmacocinética y la farmacodinámica cardiovascular de HP 749 (clorhidrato de besipirdina) y el metabolito P86-7480 en el mono consciente". Journal of Clinical Pharmacology . 35 (7): 688– 696. doi : 10.1002/j.1552-4604.1995.tb04109.x . PMID 7560249. S2CID 24557891 .  
  5. 1 2 3 Klein JT, Davis L, Olsen GE, Wong GS, Huger FP, Smith CP, et al. (enero de 1996). "Síntesis y relaciones estructura-actividad de N-propil-N-(4-piridinil)-1H-indol-1-amina (besipirdina) y análogos relacionados como posibles agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer". Journal of Medicinal Chemistry . 39 (2): 570– 581. doi : 10.1021/jm9506433 . PMID 8558529 .  
  6. 1 2 3 Tang L, Kongsamut S (abril de 1996). "Inhibición dependiente de la frecuencia de la liberación de neurotransmisores por besipirdina y HP 184". European Journal of Pharmacology . 300 ( 1–2 ): 71–74 . doi : 10.1016/0014-2999(96)00002-7 . PMID 8741167 . 
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  8. ↑ Wagner KD, Teicher MH (1991). "Litio y pérdida de cabello en la infancia" . Psychosomatics . 32 (3): 355– 356. doi : 10.1016/S0033-3182(91)72077-X . PMID 1909035 . 
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