complejo G beta-gamma

El complejo G beta-gamma (G _βγ ) es un complejo proteico dimérico fuertemente unido, compuesto por una subunidad G β y una subunidad G γ, y es un componente de _las proteínas _G heterotriméricas . Las proteínas G heterotriméricas, también llamadas proteínas de unión a nucleótidos de guanina, constan de tres subunidades, llamadas subunidades alfa , beta y gamma , o G _α , G _β y G _γ . Cuando se activa un receptor acoplado a proteína G (GPCR), G _α se disocia de G _βγ , lo que permite que ambas subunidades realicen sus respectivos efectos de señalización posteriores . Una de las funciones principales de G _βγ es la inhibición de la subunidad G _{α .} ^{[ 1 ]}

Las subunidades individuales del complejo de proteína G se identificaron por primera vez en 1980, cuando se purificó con éxito el componente regulador de la adenilato ciclasa , obteniéndose tres polipéptidos de diferentes pesos moleculares. ^{[ 2 ]} Inicialmente, se pensó que G _α , la subunidad más grande, era la principal subunidad reguladora efectora, y que G _βγ era la principal responsable de inactivar la subunidad G _{α y potenciar la unión a la membrana.} ^{[ 1 ]} Sin embargo, posteriormente se descubrieron los efectos de señalización posteriores de G _{βγ cuando se encontró que el complejo G βγ} purificado activaba un canal de K+ muscarínico cardíaco . ^{[ 3 ]} Poco después, se descubrió que el complejo G _βγ asociado a una proteína G acoplada a un receptor de factor de apareamiento en levadura iniciaba una respuesta a la feromona . ^{[ 4 ]} Aunque estas hipótesis fueron inicialmente controvertidas, desde entonces se ha demostrado que G _βγ regula directamente tantos objetivos proteicos diferentes como la subunidad G _{α .} ^{[ 1 ]}

Recientemente, se han investigado las posibles funciones del complejo G _{βγ en} los fotorreceptores de bastón de la retina , con cierta evidencia del mantenimiento de la inactivación de G _α . Sin embargo, estas conclusiones se derivaron de experimentos in vitro en condiciones no fisiológicas, y la función fisiológica del complejo G _βγ en la visión aún no está clara. No obstante, hallazgos recientes in vivo demuestran la necesidad del complejo transducina G _βγ para el funcionamiento de los fotorreceptores de bastón en condiciones de baja luminosidad. ^{[ 5 ]}

La subunidad G _βγ es un dímero compuesto por dos polipéptidos; sin embargo, actúa funcionalmente como un monómero, ya que las subunidades individuales no se separan y no se ha encontrado que funcionen de forma independiente. ^{[ 6 ]}

La subunidad G _β es un miembro de la familia de proteínas de hélice β , que normalmente poseen de cuatro a ocho láminas β antiparalelas dispuestas en forma de hélice. ^{[ 7 ]} G _β contiene una hélice β de siete aspas, cada aspa dispuesta alrededor de un eje central y compuesta por cuatro láminas β antiparalelas . ^{[ 7 ]} La secuencia de aminoácidos contiene siete motivos de repetición WD de aproximadamente 40 aminoácidos, cada uno altamente conservado y que posee el dipéptido Trp-Asp que da nombre a la repetición.

La subunidad G _{γ es considerablemente más pequeña que G β} y es inestable por sí sola, requiriendo interacción con G _β para plegarse, lo que explica la estrecha asociación del dímero. En el dímero G _βγ , la subunidad G _γ se enrolla alrededor del exterior de G _β , interactuando a través de asociaciones hidrofóbicas, y no exhibe interacciones terciarias consigo misma. Los dominios helicoidales del extremo N de las dos subunidades forman una hélice enrollada entre sí que generalmente se extiende lejos del núcleo del dímero. ^{[ 7 ]} Hasta la fecha, se han identificado cinco genes de subunidad β y once genes de subunidad γ en mamíferos. ^{[ 6 ]} Los genes G _β tienen secuencias muy similares, mientras que se observa una variación significativamente mayor en los genes G _γ , lo que indica que la especificidad funcional del dímero G _βγ puede depender del tipo de subunidad G _{γ involucrada.} ^{[ 6 ]} De interés estructural adicional es el descubrimiento de un llamado “punto caliente” presente en la superficie del dímero G _βγ ; un sitio específico de la proteína que se une a una amplia gama de péptidos y se cree que es un factor que contribuye a la capacidad de G _βγ para interactuar con una amplia variedad de efectores. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El complejo G _βγ es un elemento esencial en la cascada de señalización del GPCR. Tiene dos estados principales en los que realiza diferentes funciones. Cuando G _βγ interactúa con G _α, funciona como un regulador negativo. En la forma heterotrimérica, el dímero G _βγ aumenta la afinidad de G _α por el GDP , lo que hace que la proteína G esté en un estado inactivo. ^{[ 13 ]} Para que la subunidad G _α se active, el GPCR debe inducir el intercambio de nucleótidos. Los estudios han demostrado que es el dímero G _βγ el que demuestra especificidad para el receptor apropiado y que la subunidad G _γ en realidad mejora la interacción de la subunidad G _α con el GPCR. ^{[ 14 ] [ 15 ]} El GPCR se activa por un ligando extracelular y posteriormente activa el heterotrímero de la proteína G al causar un cambio conformacional en la subunidad G _α . Esto provoca la sustitución del GDP por GTP, así como la disociación física del complejo G _α y G _{βγ .} ^{[ 16 ]}

Una vez separadas, tanto G _α como G _βγ pueden participar libremente en sus propias vías de señalización. G _βγ no experimenta cambios conformacionales al disociarse de G _α y actúa como molécula de señalización en forma de dímero. ^{[ 17 ]} Se ha descubierto que el dímero G _βγ interactúa con diversas moléculas efectoras mediante interacciones proteína-proteína . Diferentes combinaciones de los subtipos G _β y G _γ pueden influir en distintos efectores y funcionar de forma exclusiva o sinérgica con la subunidad G _{α .} ^{[ 1 ]}

La señalización de G _βγ es diversa, inhibiendo o activando muchos eventos posteriores dependiendo de su interacción con diferentes efectores. Los investigadores han descubierto que G _βγ regula canales iónicos , como los canales rectificadores de entrada activados por proteína G , ^{[ 3 ]} así como canales de calcio . ^{[ 18 ] [ 9 ]} En PBMC humanas, se ha demostrado que el complejo G _{βγ activa la fosforilación de} ERK1/2 . ^{[ 19 ]} Otro ejemplo de señalización de G _βγ es su efecto de activar o inhibir la adenilil ciclasa que conduce al aumento o disminución intracelular del segundo mensajero AMP cíclico . ^{[ 20 ]} Para más ejemplos de señalización de G _βγ , véase la tabla. Sin embargo, aún no se ha descubierto el alcance total de la señalización de G _{βγ .}