Bezlotoxumab

Bezlotoxumab , vendido bajo la marca Zinplava , es un anticuerpo monoclonal humano diseñado para la prevención de la recurrencia de infecciones por Clostridioides difficile . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Bezlotoxumab se une a la toxina B de Clostridioides difficile . ^{[ 3 ]}

Bezlotoxumab está indicado para reducir la recurrencia de la infección por Clostridioides difficile en personas que reciben tratamiento con antibióticos para la infección por Clostridioides difficile y que tienen un alto riesgo de recurrencia de dicha infección. ^{[ 3 ]}

Mediante la estructura cristalizada por rayos X del extremo N-terminal de la toxina B de Clostridioides difficile (TcdB), se identificó que la toxina consta de tres dominios: un GTD, una proteasa de cisteína y un dominio CROP (oligopéptidos repetitivos combinados). El dominio CROP consta de cuatro unidades peptídicas diferentes: B1, B2, B3 y B4. Bezlotoxumab inhibe específicamente el dominio CROP de TcdB. Reconoce un epítopo específico en la toxina TcdB y tiene una alta afinidad por esa región. El dominio GTD no interactúa con bezlotoxumab, pero parece interactuar con B1, que es representativo de todo el dominio CROP. Bezlotoxumab interactúa con B2 y B3 o con la región de residuos superpuestos entre ambos dominios. El fragmento B4 no interactúa con la porción específica del dominio CROP. La caracterización del péptido B1 como el dominio CROP completo de TcdB sugiere que el anticuerpo reacciona específicamente con la región B2 del dominio CROP. Esto lleva a la conclusión de que el epítopo TcdB se encuentra dentro del extremo N del dominio CROP. ^{[ 5 ]}

Este fármaco, junto con actoxumab , fue desarrollado mediante ensayos de eficacia de fase II por una colaboración entre Medarex Inc. y MassBiologics de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts . ^{[ 6 ]} Posteriormente, el proyecto fue licenciado a Merck Sharp & Dohme Corp. para su posterior desarrollo y comercialización. ^{[ 7 ]}

Un ensayo de fase III solo mostró un beneficio de bezlotoxumab; la combinación de actoxumab y bezlotoxumab no fue más eficaz para prevenir la recurrencia de la diarrea asociada a C. difficile que bezlotoxumab solo. ^{[ 8 ]}

En junio de 2016, el Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ^{[ 9 ]} votó a favor de recomendar la aprobación de la solicitud de licencia de Merck para bezlotoxumab por 10 votos a favor y 5 en contra, expresando en general la disposición a aceptar que los ensayos habían demostrado que bezlotoxumab disminuía la recurrencia de C. difficile en general. ^{[ 10 ]} El comité matizó esta aceptación con un debate profundo sobre si el fármaco proporcionaba o no un beneficio más marcado en algunos grupos de pacientes y expresó preocupación por una posible señal de seguridad en el grupo tratado con bezlotoxumab. Los datos sugirieron que bezlotoxumab podría tener el mayor beneficio en pacientes más enfermos y de alto riesgo, pero no mostró un beneficio estadísticamente significativo en todos los subgrupos de pacientes. Aunque la población de pacientes en su conjunto contenía muchos individuos muy enfermos y, por lo tanto, hubo muchos eventos adversos tanto en los sujetos que recibieron un placebo como en los que recibieron bezlotoxumab, el panel se centró en un pequeño número de eventos graves en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva preexistente. En este subgrupo, los pacientes que recibieron bezlotoxumab parecieron tener una tasa más alta de resultados negativos que el grupo placebo, aunque pudo haber habido un desequilibrio en la gravedad de la enfermedad de los pacientes en esos grupos. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Bezlotoxumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2016. ^{[ 3 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}