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Especificidad química

La especificidad química es la capacidad del sitio de unión de una macromolécula (como una proteína ) para unirse a ligandos específicos . Cuantos menos ligandos pueda unir una ...

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La especificidad química es la capacidad del sitio de unión de una macromolécula (como una proteína ) para unirse a ligandos específicos . Cuantos menos ligandos pueda unir una proteína, mayor será su especificidad.

La especificidad describe la fuerza de unión entre una proteína y un ligando determinados. Esta relación se puede describir mediante una constante de disociación , que caracteriza el equilibrio entre los estados unidos y no unidos del sistema proteína-ligando. [ 1 ] En el contexto de una sola enzima y un par de moléculas de unión, los dos ligandos se pueden comparar como ligandos más fuertes o más débiles (para la enzima) en función de sus constantes de disociación. (Un valor menor corresponde a una unión más fuerte).

La especificidad para un conjunto de ligandos no está relacionada con la capacidad de una enzima para catalizar una reacción determinada, con el ligando como sustrato. [ 1 ]

Si una enzima determinada tiene una alta especificidad química, esto significa que el conjunto de ligandos a los que se une es limitado, de modo que ni los eventos de unión ni la catálisis pueden ocurrir a una velocidad apreciable con moléculas adicionales.

Un ejemplo de par proteína-ligando cuya actividad de unión puede ser altamente específica es el sistema anticuerpo - antígeno . [ 2 ] La maduración de la afinidad generalmente conduce a interacciones altamente específicas, mientras que los anticuerpos vírgenes son promiscuos y se unen a un mayor número de ligandos. [ 3 ] Por el contrario, un ejemplo de un sistema proteína-ligando que puede unirse a sustratos y catalizar múltiples reacciones de manera efectiva es el sistema del citocromo P450 , que puede considerarse una enzima promiscua debido a su amplia especificidad para múltiples ligandos. Las proteasas son un grupo de enzimas que muestran un amplio rango de especificidades de escisión. Las proteasas promiscuas, como enzimas digestivas, degradan péptidos de forma inespecífica, mientras que las proteasas altamente específicas participan en cascadas de señalización. [ 4 ]

Base

Vinculante

Las interacciones entre la proteína y el ligando afectan sustancialmente la especificidad entre ambas entidades. Se sabe que las interacciones electrostáticas e hidrofóbicas son las más influyentes en cuanto al origen de la especificidad entre dos moléculas. [ 5 ] La fuerza de estas interacciones entre la proteína y el ligando suele correlacionarse positivamente con su especificidad mutua.

La especificidad de un proceso de unión depende en gran medida de la flexibilidad de los socios de unión. Una proteína rígida tiene posibilidades de unión muy restringidas. Una proteína flexible puede adaptar su conformación a un mayor número de ligandos y, por lo tanto, es más promiscua. Dado que el proceso de unión generalmente conduce a una rigidización de ambos socios de unión en el complejo, la unión de una proteína flexible suele conllevar una penalización entrópica. Esta es la razón principal de la correlación positiva frecuentemente encontrada entre la afinidad de unión y la especificidad de unión. Los anticuerpos muestran una fuerte correlación entre rigidez y especificidad. [ 6 ] [ 3 ] Esta correlación se extiende mucho más allá del parátopo de los anticuerpos [ 7 ]

Catálisis

La especificidad enzimática se refiere a las interacciones entre una enzima en particular y su sustrato correspondiente. Además de la especificidad en la unión a sus sustratos, la proximidad y orientación correctas, así como la unión al estado de transición, proporcionan un nivel adicional de especificidad enzimática.

Tipos

Las enzimas varían en la especificidad de los sustratos a los que se unen para llevar a cabo funciones fisiológicas específicas. Algunas enzimas pueden requerir menor especificidad y, por lo tanto, unirse a numerosos sustratos para catalizar una reacción. Por otro lado, ciertas funciones fisiológicas exigen una especificidad extrema de la enzima para un único sustrato específico, a fin de que se produzca la reacción y el fenotipo fisiológico adecuados. Los diferentes tipos de categorización difieren según su especificidad para los sustratos. Generalmente, se dividen en cuatro grupos: especificidad absoluta, de grupo, de enlace y estereoquímica.

Especificidad absoluta

La especificidad absoluta puede entenderse como exclusiva, en la que una enzima actúa sobre un sustrato específico. [ 8 ] Las enzimas absolutamente específicas solo catalizan una reacción con su sustrato específico. Por ejemplo, la lactasa es una enzima específica para la degradación de la lactosa en dos monosacáridos de azúcar, glucosa y galactosa. Otro ejemplo es la glucocinasa , que es una enzima involucrada en la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato. Es activa principalmente en el hígado y es la isoenzima principal de la hexocinasa . [ 9 ] Su especificidad absoluta se refiere a que la glucosa es la única hexosa que puede ser su sustrato, a diferencia de la hexocinasa, que admite muchas hexosas como sustrato.

Especificidad de grupo

La especificidad de grupo ocurre cuando una enzima solo reacciona con moléculas que tienen grupos funcionales específicos, como estructuras aromáticas, grupos fosfato y metilos. [ 10 ] Un ejemplo es la pepsina , una enzima crucial en la digestión de los alimentos ingeridos en nuestra dieta, que hidroliza los enlaces peptídicos entre aminoácidos hidrofóbicos, con reconocimiento por cadenas laterales aromáticas como fenilalanina , triptófano y tirosina . Otro ejemplo es la hexocinasa , una enzima involucrada en la glucólisis que fosforila la glucosa para producir glucosa-6-fosfato . Esta enzima exhibe especificidad de grupo al permitir múltiples hexosas (azúcares de 6 carbonos) como su sustrato. [ 11 ] La glucosa es uno de los sustratos más importantes en las vías metabólicas que involucran a la hexocinasa debido a su papel en la glucólisis, pero no es el único sustrato con el que la hexocinasa puede catalizar una reacción.

Especificidad del enlace

Una reacción que ilustra cómo una enzima rompe un enlace específico del reactivo para crear dos productos.

La especificidad de enlace, a diferencia de la especificidad de grupo, reconoce tipos particulares de enlaces químicos . Esto difiere de la especificidad de grupo, ya que no depende de la presencia de grupos funcionales específicos para catalizar una reacción particular, sino de un tipo de enlace determinado (por ejemplo, un enlace peptídico).

Especificidad estereoquímica

Azúcares que contienen enlaces alfa-glucosídicos

Este tipo de especificidad es sensible a la actividad óptica de orientación del sustrato. Las moléculas estereoquímicas difieren en la forma en que rotan la luz polarizada plana, o en la orientación de los enlaces (véanse los enlaces glucosídicos alfa y beta). Las enzimas estereoquímicamente específicas se unen a sustratos con estas propiedades particulares. Por ejemplo, la beta-glucosidasa solo reacciona con los enlaces glucosídicos beta presentes en la celulosa, pero no con los presentes en el almidón y el glucógeno , que contienen enlaces glucosídicos alfa. Esto es relevante para la digestión de los alimentos en los mamíferos. Por ejemplo, la enzima amilasa está presente en la saliva de los mamíferos y es estereoespecífica para los enlaces alfa; por eso los mamíferos pueden utilizar eficientemente el almidón y el glucógeno como fuentes de energía, pero no la celulosa (debido a que esta última tiene un enlace beta).

Determinación

La constante de disociación de equilibrio específica para la formación del complejo enzima-sustrato se conoce comokd{\displaystyle k_{d}}Se utiliza como medida de afinidad, donde los valores más altos indican una menor afinidad.

Para la ecuación dada (E = enzima, S = sustrato, P = producto),

mi+S⟺k−1k1miS⟺k2mi+PAG{\displaystyle E+S{\overset {k_{1}}{\underset {k_{-}{1}}{\Longleftrightarrow }}}ES{\overset {k_{2}}{\Longleftrightarrow }}E+P}

kd{\displaystyle k_{d}}sería equivalente ak−1/k1{\displaystyle k_{-1}/k_{1}}, dóndek1{\displaystyle k_{1}}yk−1{\displaystyle k_{-1}}son las velocidades de la reacción directa e inversa, respectivamente, en la conversión de E y S individuales en el complejo enzima-sustrato.

La teoría de la información permite una definición más cuantitativa de la especificidad mediante el cálculo de la entropía en el espectro de unión. [ 4 ]

Aplicación a la cinética enzimática

La especificidad química de una enzima para un sustrato particular se puede determinar utilizando dos variables que se derivan de la ecuación de Michaelis-Menten .kmetro{\displaystyle k_{m}}se aproxima a la constante de disociación de los complejos enzima-sustrato.kdoat{\displaystyle k_{cat}}representa la tasa de recambio, o el número de reacciones catalizadas por una enzima en relación con la cantidad de enzima.kdoat{\displaystyle k_{cat}}encimakmetro{\displaystyle k_{m}}Se conoce como constante de especificidad , que mide la afinidad de un sustrato por una enzima en particular. También llamada eficiencia enzimática, esta relación revela la preferencia de una enzima por un sustrato específico. Cuanto mayor sea la constante de especificidad de una enzima, mayor será su preferencia por dicho sustrato.

Significado

Relevancia de la investigación médica

La especificidad enzimática proporciona información útil sobre la estructura de la enzima , que en última instancia determina y desempeña un papel en las funciones fisiológicas. [ 12 ] Los estudios de especificidad también pueden proporcionar información sobre el mecanismo catalítico.

La especificidad es importante para el descubrimiento de nuevos fármacos y el campo de la investigación clínica, donde se prueba la especificidad de los nuevos fármacos hacia la molécula diana en diversas rondas de ensayos clínicos. Los fármacos deben contener estructuras lo más específicas posible para minimizar la posibilidad de efectos fuera de la diana que producirían síntomas desfavorables en el paciente. Los fármacos dependen de la especificidad de las moléculas y formulaciones diseñadas para inhibir dianas moleculares particulares. [ 1 ] El descubrimiento de nuevos fármacos avanza con experimentos que involucran compuestos altamente específicos. Por ejemplo, la base que deben demostrar los fármacos es su capacidad para unirse al receptor diana en el entorno fisiológico con alta especificidad y también su capacidad para transducir una señal que produzca un efecto biológico favorable contra la enfermedad que el fármaco pretende contrarrestar. [ 13 ]

Aplicaciones

Las técnicas científicas, como la inmunotinción, dependen de la especificidad química. La inmunotinción utiliza la especificidad química de los anticuerpos para detectar una proteína de interés a nivel celular. [ 14 ] Otra técnica que se basa en la especificidad química es la transferencia Western, que se utiliza para detectar una proteína de interés en un tejido. Esta técnica implica una electroforesis en gel seguida de la transferencia de la muestra a una membrana que se tiñe con anticuerpos. Los anticuerpos son específicos para la proteína diana de interés y contienen una etiqueta fluorescente que indica la presencia de la proteína de interés del investigador. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Eaton, Bruce E.; Gold, Larry; Zichi, Dominic A. (1995-10-01). "Seamos específicos: la relación entre especificidad y afinidad" . Química y Biología . 2 (10): 633– 638. doi : 10.1016/1074-5521(95)90023-3 . PMID 9383468 . 
  2. ↑ Tanford, Charles (1968). "Base química de la diversidad y especificidad de los anticuerpos". Accounts of Chemical Research . 1 (6): 161– 167. doi : 10.1021/ar50006a001 .
  3. 1 2 Fernández-Quintero, Monica L.; Georges, Guy; Varga, Janos M.; Liedl, Klaus R. (2021). " Ensembles in solution as a new paradigm for antibody structure prediction and design" . mAbs . 13 (1) e1923122. doi : 10.1080/19420862.2021.1923122 . PMC 8158028. PMID 34030577 .  
  4. 1 2 Fuchs, Julian E.; von Grafenstein, Susanne; Huber, Roland G.; Margreiter, Michael A.; Spitzer, Gudrun M.; Wallnoefer, Hannes G.; Liedl, Klaus R. (2013-04-18). "Entropía de escisión como medida cuantitativa de la especificidad de la proteasa" . PLOS Comput Biol . 9 (4) e1003007. Bibcode : 2013PLSCB...9E3007F . doi : 10.1371/journal.pcbi.1003007 . ISSN 1553-7358 . PMC 3630115. PMID 23637583 .   
  5. ^ Waldner, Birgit J.; Kraml, Johannes; Kahler, Úrsula; Spinn, Alejandro; Schauperl, Michael; Podewitz, Maren; Cruciani, Gabriele; Liedl, Klaus R. (2018). "Reconocimiento electrostático en la unión de sustrato a serina proteasas" . Revista de reconocimiento molecular . 31 (10) e2727. doi : 10.1002/jmr.2727 . PMC 6175425 . PMID 29785722 .  
  6. ↑ Fernández-Quintero, Monica L.; Loeffler, Johannes R.; Kraml, Johannes; Kahler, Ursula; Kamenik, Anna S.; Liedl, Klaus R. (2019). "Caracterización de la diversidad de los conjuntos conformacionales del bucle CDR-H3 en relación con las propiedades de unión de anticuerpos" . Frontiers in Immunology . 9 : 3065. doi : 10.3389/fimmu.2018.03065 . PMC 6330313. PMID 30666252 .  
  7. ↑ Fernández-Quintero, Monica L.; Loeffler, Johannes R.; Bacher, Lisa M.; Waibl, Franz; Seidler, Clarissa A.; Liedl, Klaus R. (2020). "Rigidificación local y global tras la maduración de la afinidad de los anticuerpos" . Frontiers in Molecular Biosciences . 7 : 182. doi : 10.3389/fmolb.2020.00182 . PMC 7426445. PMID 32850970 .  
  8. ↑ "Especificidad enzimática" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 8 de mayo de 2016.
  9. ↑ "GCK glucoquinasa [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 12 de junio de 2016 .
  10. ↑ "Centro MSOE para Modelado Biomolecular - Tutoriales de Jmol sobre Estructura de Proteínas">" . cbm.msoe.edu . Archivado del original el 2 de junio de 2016 . Consultado el 19 de mayo de 2016 .
  11. ↑ Sener, A; Giroix, MH; Dufrane, SP; Malaisse, WJ (1985-09-01). "Especificidad anomérica de las actividades de hexoquinasa y glucoquinasa en células hepáticas y productoras de insulina" . Biochemical Journal . 230 (2): 345– 351. doi : 10.1042/bj2300345 . ISSN 0264-6021 . PMC 1152624. PMID 3902008 .   
  12. ↑ Pi, Na; Leary, Julie A (2004-02-01). "Determinación de constantes de especificidad enzima/sustrato mediante un ensayo ESI-MS de sustrato múltiple". Journal of the American Society for Mass Spectrometry . 15 (2): 233– 243. Bibcode : 2004JASMS..15..233P . doi : 10.1016/j.jasms.2003.10.009 . PMID 14766290 . 
  13. ↑ "drug_receptor_theory [ TUSOM | Pharmwiki ] " . tmedweb.tulane.edu . Consultado el 11 de junio de 2016 .
  14. ↑ Maity, Biswanath; Sheff, David; Fisher, Rory A. (1 de enero de 2013). «Inmunotinción». Métodos de laboratorio en biología celular - Imagenología . Vol. 113. págs. 81–105 . doi : 10.1016/B978-0-12-407239-8.00005-7 . ISBN   978-0-12-407239-8. ISSN 0091-679X . PMID 23317899 .  
  15. ↑ Bass, JJ; Wilkinson, DJ; Rankin, D.; Phillips, BE; Szewczyk, NJ; Smith, K.; Atherton, PJ (2016-06-05). "Una visión general de las consideraciones técnicas para las aplicaciones de Western blotting en la investigación fisiológica" . Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports . 27 ( 1): 4– 25. doi : 10.1111/sms.12702 . ISSN 1600-0838 . PMC 5138151. PMID 27263489 .   
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