Bioequivalencia

La bioequivalencia es un término farmacocinético que se utiliza para evaluar la equivalencia biológica in vivo esperada entre dos preparados patentados de un fármaco. Si se dice que dos productos son bioequivalentes, significa que, a todos los efectos, se espera que sean idénticos.

Un artículo definió la bioequivalencia afirmando que «dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (velocidad y grado de disponibilidad) tras la administración en la misma dosis molar son similares hasta tal punto que cabe esperar que sus efectos, tanto en eficacia como en seguridad, sean esencialmente los mismos. La equivalencia farmacéutica implica la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacéutica, por la misma vía de administración y cumpliendo los mismos estándares o estándares comparables». ^{[ 1 ]}

Para la Organización Mundial de la Salud (OMS), "dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son farmacéuticamente equivalentes o alternativas farmacéuticas, y sus biodisponibilidades, en términos de velocidad (Cmax y tmax) y grado de absorción (área bajo la curva), después de la administración de la misma dosis molar en las mismas condiciones, son similares hasta tal punto que cabe esperar que sus efectos sean esencialmente los mismos". ^{[ 2 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha definido la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado en que el ingrediente activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se vuelve disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio diseñado adecuadamente". ^{[ 3 ]}

Para determinar la bioequivalencia entre dos productos, como un producto de marca disponible comercialmente y un posible producto genérico para su comercialización , se realizan estudios farmacocinéticos en los que cada una de las preparaciones se administra en un estudio cruzado (a veces un estudio paralelo, cuando un estudio cruzado no es factible) a sujetos voluntarios, generalmente individuos sanos, pero ocasionalmente pacientes. Se obtienen muestras de suero/plasma en los momentos prescritos y se analiza la concentración del fármaco original (o, en ocasiones, de su metabolito ). En ocasiones, no es factible o posible comparar los niveles de concentración sanguínea de los dos productos (por ejemplo, corticosteroides inhalados ), por lo que se utilizan parámetros farmacodinámicos en lugar de parámetros farmacocinéticos (véase más adelante) para la comparación. Para una comparación farmacocinética, los datos de concentración plasmática se utilizan para evaluar parámetros farmacocinéticos clave como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima ( _{Cmax )} , el tiempo hasta la concentración máxima ( tmax ) y el tiempo de latencia de absorción ( _tlag ) . Las pruebas deben realizarse con varias dosis diferentes, especialmente cuando el fármaco presenta una farmacocinética no lineal.

Además de los datos de los estudios de bioequivalencia, es posible que se deba presentar otra información para cumplir con los requisitos reglamentarios de bioequivalencia. Dicha evidencia puede incluir:

• validación del método analítico
• estudios de correlación in vitro-in vivo ( IVIVC )

Si bien la FDA sostiene que los medicamentos genéricos aprobados son equivalentes a sus contrapartes de marca, médicos y pacientes han reportado problemas de bioequivalencia para muchos medicamentos. ^{[ 10 ]} Se sospecha que ciertas clases de medicamentos son particularmente problemáticas debido a su química. Algunas de estas incluyen medicamentos quirales , medicamentos de baja absorción y medicamentos citotóxicos. Además, los mecanismos de administración complejos pueden causar variaciones en la bioequivalencia. ^{[ 10 ]} Se advierte a los médicos que eviten cambiar a los pacientes de medicamentos de marca a genéricos, o entre diferentes fabricantes de genéricos, al recetar medicamentos antiepilépticos, warfarina y levotiroxina . ^{[ 11 ]}

Se plantearon problemas importantes en la verificación de la bioequivalencia cuando se descubrió que múltiples versiones genéricas de un medicamento genérico aprobado por la FDA no eran equivalentes en eficacia y perfiles de efectos secundarios. ^{[ 12 ]} En 2007, dos proveedores de información al consumidor sobre productos nutricionales y suplementos, ConsumerLab.com y The People's Pharmacy, publicaron los resultados de pruebas comparativas de diferentes marcas de bupropión. ^{[ 13 ]} The People's Pharmacy recibió múltiples informes de aumento de efectos secundarios y disminución de la eficacia del bupropión genérico, lo que la impulsó a solicitar a ConsumerLab.com que analizara los productos en cuestión. Las pruebas mostraron que algunas versiones genéricas de Wellbutrin XL 300  mg no se comportaron igual que la píldora de marca en las pruebas de laboratorio. ^{[ 14 ]} La FDA investigó estas quejas y concluyó que la versión genérica es equivalente a Wellbutrin XL en lo que respecta a la biodisponibilidad del bupropión y su principal metabolito activo, el hidroxibupropión. La FDA también afirmó que la variación natural del estado de ánimo es la explicación más probable del aparente empeoramiento de la depresión tras el cambio de Wellbutrin XL a Budeprion XL. ^{[ 15 ]} Tras varios años de negar los informes de los pacientes, en 2012 la FDA revirtió esta opinión, anunciando que «Budeprion XL 300  mg no demuestra equivalencia terapéutica con Wellbutrin XL 300  mg». ^{[ 16 ]} La FDA no evaluó la bioequivalencia de ninguna de las otras versiones genéricas de Wellbutrin XL 300  mg, pero solicitó a los cuatro fabricantes que presentaran datos sobre este tema a la FDA antes de marzo de 2013. En octubre de 2013, la FDA determinó que las formulaciones de algunos fabricantes no eran bioequivalentes. ^{[ 17 ]}

En 2004, se reveló que Ranbaxy había falsificado datos sobre los medicamentos genéricos que fabricaba. Como consecuencia, 30 productos fueron retirados del mercado estadounidense y Ranbaxy pagó 500  millones de dólares en multas. Tras este descubrimiento, la FDA investigó a numerosos fabricantes de medicamentos indios y, como resultado, al menos 12 empresas tienen prohibido exportar medicamentos a Estados Unidos. ^{[ 11 ]}

En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de varios medicamentos aprobados a nivel nacional para los cuales Micro Therapeutic Research Labs en India realizó estudios de bioequivalencia, debido a inspecciones que identificaron tergiversación de datos de estudio y deficiencias en la documentación y el manejo de datos. ^{[ 18 ]}

• Medicamento genérico
• Farmacocinética
• Ensayo clínico
• Solicitud abreviada de nuevo fármaco

• Hussain AS, et al. El sistema de clasificación biofarmacéutica: aspectos destacados del borrador de la guía de la FDA. Oficina de Ciencias Farmacéuticas, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, Administración de Alimentos y Medicamentos.
• Mills D (2005). Las agencias reguladoras no exigen que los ensayos clínicos sean costosos. Asociación Internacional de Biofarmacéuticos: Publicaciones de la IBPA.
• Oficina de Medicamentos Genéricos del CDER de la FDA : más información de EE. UU. sobre pruebas de bioequivalencia y medicamentos genéricos.
• Propuesta para eximir del cumplimiento de los requisitos de bioequivalencia in vivo a las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata incluidas en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . Serie de Informes Técnicos de la OMS, n.º 937, 2006, Anexo 8.
• Guía para organizaciones que realizan estudios de bioequivalencia in vivo (revisión) . Serie de informes técnicos de la OMS n.º 996, 2016, Anexo 9.
• Notas generales y lista de productos farmacéuticos de comparación internacionales . Serie de Informes Técnicos de la OMS n.º 1003, 2017, Anexo 5.
• Lista de productos de referencia internacionales de la OMS (septiembre de 2016)