Maleimida

_La maleimida es un compuesto químico con la fórmula H₂C₂ (CO) _₂NH (véase el diagrama). Esta imida _insaturada es un componente fundamental en la síntesis orgánica . Su nombre es una contracción de ácido maleico e imida , el grupo funcional -C(O)NHC(O)- . Las maleimidas también son una clase de derivados de la maleimida original en los que el grupo NH se sustituye por grupos alquilo o arilo , como un metilo o un fenilo , respectivamente. El sustituyente también puede ser una molécula pequeña (como biotina , un colorante fluorescente, un oligosacárido o un ácido nucleico ), un grupo reactivo o un polímero sintético como el polietilenglicol . ^{[ 1 ]} La hemoglobina humana modificada químicamente con maleimida-polietilenglicol es un sustituto de la sangre llamado MP4.

Muchos análogos de la maleimida se preparan tratando el anhídrido maleico con aminas seguido de deshidratación. ^{[ 2 ]}

Una característica definitoria de la reactividad de las maleimidas es su susceptibilidad a las adiciones a través del doble enlace, ya sea mediante adiciones de Michael o mediante reacciones de Diels-Alder . En este contexto, las bismaleimidas , compuestos con dos grupos maleimida conectados por átomos de nitrógeno a través de un enlace, se utilizan como reactivos de reticulación en la química de polímeros termoestables . Los compuestos que contienen un grupo maleimida unido a otro grupo reactivo, como un éster de N-hidroxisuccinimida activado , se denominan reactivos heterobifuncionales de maleimida . ^{[ 1 ]}

La maleimida es débilmente ácida, con un pKa estimado en 10. ^{[ 3 ]}

Se han descrito dos maleimidas naturales: la showdomicina citotóxica de Streptomyces showdoensis [ ^{4 ] y} la pencolida de Pe. multicolor ^{[ 4 ]} . La farinomaleína se aisló por primera vez en 2009 del hongo entomopatógeno Isaria farinosa ( Paecilomyces farinosus ), cepa H599 (Japón) ^{[ 5 ]} .

Las metodologías mediadas por maleimida se encuentran entre las más utilizadas en la bioconjugación . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Debido a las reacciones rápidas y la alta selectividad hacia los residuos de cisteína en las proteínas , se utiliza una gran variedad de reactivos heterobifuncionales de maleimida para la preparación de terapias dirigidas, ensamblajes para estudiar proteínas en su contexto biológico, microarrays basados ​​en proteínas o inmovilización de proteínas. ^{[ 8 ]} Por ejemplo, los conjugados anticuerpo-fármaco están constituidos por tres componentes principales: un anticuerpo monoclonal , un fármaco citotóxico y una molécula de enlace que a menudo contiene un grupo maleimida, que conjuga el fármaco a través de tioles o dienos al anticuerpo. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Las maleimidas unidas a cadenas de polietilenglicol se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para fijar proteínas a superficies. El doble enlace experimenta fácilmente una reacción retro-Michael con el grupo tiol presente en la cisteína para formar un enlace carbono-azufre estable. Las cisteínas se utilizan frecuentemente para modificaciones selectivas de sitio con fines terapéuticos debido a la rápida velocidad de bioconjugación completa con grupos sulfhidrilo, lo que permite mayores niveles de incorporación de fármacos citotóxicos. ^{[ 11 ]} La unión del otro extremo de la cadena de polietileno a una microesfera o soporte sólido permite una fácil separación de la proteína de otras moléculas en solución, siempre que estas moléculas no posean también grupos tiol.

Los polímeros y liposomas funcionalizados con maleimida exhiben una mayor capacidad de adhesión a las superficies mucosas ( mucoadhesión ) debido a las reacciones con mucinas que contienen tiol. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Esto podría ser aplicable en el diseño de formas farmacéuticas para la administración transmucosa de fármacos.

Las reacciones retro-Michael que dan lugar a aductos de maleimida-tiol requieren un control preciso. La capacidad de focalización de los fármacos que contienen estos aductos puede verse fácilmente obstaculizada o perdida debido a su inestabilidad in vivo. ^{[ 15 ]} La inestabilidad se atribuye principalmente a la formación de tiosuccinimida, que podría estar implicada en una reacción de intercambio de tiol con glutatión. A continuación, se produce una reacción de eliminación B, lo que da lugar a una actividad fuera de la diana y a una pérdida de eficacia de los fármacos. ^{[ 10 ]}

No existe un método general para estabilizar tioésteres, como las tiosuccinimidas, de manera que se puedan eliminar sus efectos no deseados en los fármacos. Los problemas asociados con el intercambio de tioles pueden mitigarse hidrolizando la tiosuccinimida, lo que evita la eliminación del enlace maleimida-tiol. El proceso de hidrólisis con apertura de anillo requiere catalizadores y bases especiales, que pueden no ser biocompatibles y generar condiciones adversas. Como alternativa, las cisteínas en un entorno con carga positiva o un grupo atractor de electrones permiten que el anillo de tiosuccinimida se autohidrólice. ^{[ 15 ]}

Otro problema con la hidrólisis surge si se aplica a derivados N -alquil-sustituidos en lugar de a derivados N-aril-sustituidos porque se hidrolizan a una velocidad demasiado lenta para producir aductos consistentemente estables. ^{[ 10 ]}

De forma análoga al anhídrido maleico de estireno , se han comercializado copolímeros de maleimidas y estireno . ^{[ 16 ]}

Los polímeros basados ​​en mono- y bismaleimida se utilizan para aplicaciones de alta temperatura de hasta 250 °C (480 °F) . ^{[ 17 ]} Las maleimidas unidas a cadenas de caucho se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para reforzar el caucho en los neumáticos . El doble enlace reacciona fácilmente con todos los grupos hidroxilo , amina o tiol que se encuentran en la matriz para formar un enlace estable de carbono-oxígeno, carbono-nitrógeno o carbono-azufre, respectivamente. Estos polímeros se utilizan en la industria aeroespacial para aplicaciones de compuestos de alta temperatura. El F-22 de Lockheed Martin utiliza ampliamente compuestos termoestables, con bismaleimida y epoxi reforzado que comprenden hasta el 17,5 % y el 6,6 % de la estructura en peso, respectivamente. ^{[ 18 ]} Se informa que el F-35B de Lockheed Martin (una versión STOVL de este caza estadounidense) está compuesto de materiales de bismaleimida, además del uso de compuestos avanzados de matriz de polímero termoestable de fibra de carbono . ^{[ 19 ]}  

• N -metilmaleimida
• Succinimida

• El sitio web MP4 , Molécula del mes, diciembre de 2004