Hispanopedia WikiEl bitiónol es un antibacteriano, antihelmíntico y alguicida . Se utiliza para tratar Anoplocephala perfoliata (tenias) en caballos [ 1 ] y Fasciola hepatica (trematodos hepáticos).
Mecanismo de acción
Se ha demostrado que el bitiónol es un potente inhibidor de la adenilil ciclasa soluble , [ 2 ] una enzima intracelular importante en la catálisis del trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) . La adenilil ciclasa soluble se activa exclusivamente por el bicarbonato . El AMPc formado por esta enzima está asociado con la capacitación de los espermatozoides, la regulación de la presión ocular, la regulación ácido-base y la comunicación entre astrocitos y neuronas .
Está relacionado con el organoclorado hexaclorofeno , que ha demostrado ser un inhibidor isoespecífico de la adenilil ciclasa soluble. El bitiónol posee dos anillos aromáticos con un átomo de azufre unido entre ellos y múltiples iones de cloro y grupos hidroxilo unidos a los grupos fenilo. Estos grupos funcionales son capaces de establecer interacciones hidrofóbicas, iónicas y polares.
Estas interacciones intermoleculares son responsables de la unión eficiente del bitiónol al sitio de unión del bicarbonato de la adenilil ciclasa soluble, lo que provoca una inhibición competitiva con el sustrato habitual de bicarbonato. La cadena lateral de la arginina 176, dentro del sitio de unión del bicarbonato, interactúa significativamente con el anillo aromático de la molécula de bitiónol. Este cambio conformacional alostérico interfiere con la capacidad del sitio activo de la adenilil ciclasa soluble para unirse adecuadamente al ATP y convertirlo en AMPc. La arginina 176 normalmente interactúa con el ATP y otros iones catalíticos en el sitio activo, por lo que, al cambiar de su posición habitual para interactuar con el inhibidor bitiónol, deja de mantener el ATP unido al sitio activo.
En otra forma de inhibición, el bitiónol es una molécula mucho más grande que el bicarbonato de sodio simple, por lo que es lo suficientemente grande como para atravesar un pequeño canal en la adenilil ciclasa soluble e interferir con la unión del ATP, impidiendo su conversión a AMPc.
Esta inhibición de la adenilil ciclasa soluble por el bitiónol en el sitio de unión del bicarbonato se demuestra mediante una gráfica de inhibición mixta , donde concentraciones más altas de bitiónol presentan una Vmax menor y una Km mayor . Esto se traduce en una menor velocidad de reacción y una menor afinidad entre los sustratos cuando el bitiónol se encuentra en concentraciones elevadas.
Sin embargo, las concentraciones de bitiónol necesarias para inhibir la adenilil ciclasa soluble a niveles clínicamente relevantes también son citotóxicas in vivo . Por lo tanto, no puede utilizarse como fármaco terapéutico para inhibir la adenilil ciclasa soluble y, en consecuencia, disminuir la acumulación de AMPc dentro de la célula. No obstante, contribuye a la búsqueda de un compuesto que, en última instancia, pueda actuar sobre el sitio de unión del bicarbonato de la adenilil ciclasa soluble. El bitiónol es el primer inhibidor conocido de la adenilil ciclasa soluble que actúa a través del sitio de unión del bicarbonato mediante un mecanismo mayoritariamente alostérico.
Además, el bitiónol también se ha identificado como un agente dirigido a los microtúbulos (MTA). Un ensayo nanoDSF mostró que el bitiónol se une a la tubulina e inhibe completamente la polimerización de los microtúbulos in vitro. [ 3 ]
Seguridad y regulación
La LD50 (oral, ratón) es de 2100 mg/kg . [ 4 ]
El bitiónol se utilizaba anteriormente en jabones y cosméticos hasta que la FDA de EE. UU. lo prohibió por sus efectos fotosensibilizantes . Se sabe que este compuesto causa fotosensibilización por contacto. [ 5 ]
Referencias
- ↑ Sanada Y, Senba H, Mochizuki R, Arakaki H, Gotoh T, Fukumoto S, Nagahata H (mayo de 2009). "Evaluación del marcado aumento en la excreción fecal de huevos después de la administración de bitiónol a caballos y su aplicación como marcador diagnóstico para la infección equina por Anoplocephala perfoliata" . The Journal of Veterinary Medical Science . 71 (5): 617– 620. doi : 10.1292/jvms.71.617 . PMID 19498288 .
- ↑ Kleinboelting S, Ramos-Espiritu L, Buck H, Colis L, van den Heuvel J, Glickman JF, et al. (abril de 2016). "El bitiónol inhibe potentemente la adenilil ciclasa soluble humana mediante la unión al sitio activador alostérico" . The Journal of Biological Chemistry . 291 (18): 9776– 9784. doi : 10.1074/jbc.M115.708255 . PMC 4850313. PMID 26961873 .
- ↑ Baksheeva VE, La Rocca R, Allegro D, Derviaux C, Pasquier E, Roche P, Morelli X, Devred F, Golovin AV, Tsvetkov PO (2025). "NanoDSF Screening for Anti-tubulina Agents Uncovers New Structure–Activity Insights". Journal of Medicinal Chemistry . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5c01008 .
- ↑ Fiege H, Voges HW, Hamamoto T, Umemura S, Iwata T, Miki H, et al. (2007). "Derivados del fenol". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi : 10.1002/14356007.a19_313 . ISBN 978-3-527-30673-2.
- ↑ Morton IK, Hall JM (1999). Diccionario conciso de agentes farmacológicos . doi : 10.1007/978-94-011-4439-1 . ISBN 978-94-010-5907-7. S2CID 25401949 .
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