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Brevetoxin

La brevetoxina ( PbTx ), o brevetoxinas, es un conjunto de compuestos poliéteres cíclicos producidos naturalmente por una especie de dinoflagelado conocida como Karenia brevis ....

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La brevetoxina ( PbTx ), o brevetoxinas, es un conjunto de compuestos poliéteres cíclicos producidos naturalmente por una especie de dinoflagelado conocida como Karenia brevis . Las brevetoxinas son neurotoxinas que se unen a los canales de sodio dependientes de voltaje en las células nerviosas, lo que provoca la alteración de los procesos neurológicos normales y causa la enfermedad clínicamente descrita como intoxicación neurotóxica por mariscos (NSP). [ 1 ] Aunque las brevetoxinas se han estudiado principalmente en K. brevis , también se encuentran en otras especies de Karenia y al menos una mortandad masiva de peces se ha atribuido a las brevetoxinas en Chattonella . [ 1 ]

Tipos

Las brevetoxinas se agrupan en dos tipos principales: brevetoxina A y brevetoxina B. Además, se clasifican según el sustituyente químico ( grupo R ) que se encuentra unido en determinadas posiciones dentro de la molécula central.

Otros

  • Brevetoxina-5 (PbTx-5): similar a la brevetoxina-2, pero con un grupo hidroxilo acetilado en la posición 38.
  • Brevetoxina-6 (PbTx-6): similar a PbTx-2, pero el doble enlace 27-28 está epoxidado .

fenómeno natural

Las brevetoxinas son producidas principalmente por Karenia brevis , aunque también se encuentran en otras especies de Karenia . Al menos una mortandad masiva de peces se ha atribuido a las brevetoxinas de Chattonella . [ 1 ] La floración tóxica de algas de Australia Meridional de 2025 [ 4 ] se atribuyó a una especie hasta entonces desconocida de Karenia cristata . [ 5 ]

Síntesis en el laboratorio

La brevetoxina-B fue sintetizada en 1995 por KC Nicolaou y colaboradores en 123 pasos con un rendimiento promedio del 91% (rendimiento final ~9·10 −6 ) [ 2 ] y en 2004 en un total de 90 pasos con un rendimiento promedio del 93% para cada paso (0,14% en total). [ 3 ] [ 6 ]

Informaron sobre su síntesis de Brevetoxina-1 en 1998. [ 7 ] En 2009, Michael Crimmins y colaboradores también informaron sobre su síntesis de Brevetoxina-1. [ 8 ]

Vía propuesta para la brevetoxina-B

Las brevetoxinas comparten la estructura básica común de los policétidos , pero presentan varios grupos metilo y oxígeno que no son típicos en la biosíntesis tradicional de policétidos. Estudios de marcaje con carbono-13 confirman que la biosíntesis de las brevetoxinas se desvía considerablemente de la vía sintética de los policétidos. La vía biosintética propuesta para los compuestos de la clase de las brevetoxinas comienza con la síntesis tradicional de policétidos para crear la cadena principal de carbono, utilizando carbono proveniente del acetato modificado por el ciclo del ácido cítrico. Una vez sintetizada la cadena principal de carbono, la oxidación produce los epóxidos necesarios y se cierra el sistema multianular. No está claro si los grupos metilo observados en BTX-B se añaden después de la ciclación o durante la modificación de los metabolitos policétidos, pero es evidente que los grupos metilo pueden provenir de fuentes distintas al acetato, como la S-adenosilmetionina .

A partir de experimentos de marcaje de la Brevetoxina-B (BTX-B), de los 50 átomos de carbono de la molécula, 16 señales de carbono se intensificaron con acetato [1-C13], 30 con acetato [2-C13] y 4 con metionina [metil-C13]. Se identificaron 14 unidades de acetato intactas, con una decimoquinta unidad de dos carbonos que presentaba una baja probabilidad de ser también una unidad de acetato. Basándonos en la ubicación de los átomos de oxígeno en la BTX-B, esta molécula no podría producirse mediante la vía de síntesis de policétidos tradicional.

Se centró la atención en el ciclo del ácido cítrico para resolver el problema. El acetato puede utilizarse en la vía sintética de los policétidos o modificarse mediante el ciclo del ácido cítrico. Los productos intermedios de este ciclo pueden reintroducirse en la vía sintética de los policétidos, lo que da lugar a la adición de unidades de carbono atípicas. Estudios previos de la vía del ácido cítrico revelaron unidades de tres y cuatro carbonos que podrían explicar el patrón atípico de condensación y oxidación observado en BTX-B. Dicho esto, actualmente no existe una explicación de por qué se favorece este patrón en particular. [ 9 ]

Mecanismos de acción

Las potentes brevetoxinas poliéter producidas por K. brevis activan los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) al unirse al sitio 5 en la subunidad alfa de los VSSC, que sirven como proteínas clave en la estructura de la membrana celular. [ 10 ] La unión de la brevetoxina a los VSSC produce tres efectos clave: una disminución del potencial de activación requerido para activar y abrir el canal de sodio, activación persistente del canal y, por lo tanto, descarga repetitiva de nervios, y la incapacidad de revertir el estado abierto prolongado. Esto conduce a una serie de problemas de salud tanto en humanos como en muchas especies animales. Por ejemplo, se ha informado que los receptores pulmonares asociados con los canales de Na+ epiteliales regulados por ligando y la inhibición de la catepsina en macrófagos se ven afectados.

Toxicología

La absorción de brevetoxina en humanos y animales ocurre principalmente por inhalación e ingestión. [ 11 ] El contacto dérmico, como al nadar en mareas rojas , es un método de absorción sospechado, aunque el contacto directo con la toxina en el agua no está bien estudiado. En el caso de la inhalación, las toxinas aerosolizadas transportadas a la costa en el rocío marino pueden causar irritación respiratoria que puede intensificarse, en casos más extremos, a una constricción más severa de las vías respiratorias, un efecto observado a concentraciones de pM. Más significativos son los casos de ingestión, ya sea por tragar directamente agua de mar durante floraciones de K. brevis o por la digestión de animales filtradores contaminados. Después de alimentarse de K. brevis , los invertebrados acuáticos y los moluscos en particular pueden acumular brevetoxinas, lo que resulta en intoxicación neurotóxica por moluscos (NSP). [ 12 ] En humanos, los síntomas característicos de la NSP incluyen parestesia (hormigueo), inversión de la sensación de temperatura caliente-fría, mialgia (dolor muscular), vértigo, ataxia (pérdida de coordinación), dolor abdominal, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, bradicardia (ritmo cardíaco lento), pupilas dilatadas y dificultad respiratoria. Se ha observado un efecto de bioacumulación de esta toxina en la cadena alimentaria, y se ha notado que esta acumulación no se limita a los momentos en que K. brevis está presente.

Impactos de la exposición en la salud y la economía

Exposición

Las brevetoxinas en la naturaleza suelen producirse a partir de un fenómeno llamado marea roja , donde proliferan especies de algas nocivas como Karenia brevis , lo que provoca una coloración rojiza del agua y niveles potencialmente peligrosos de brevetoxinas. En la naturaleza, las brevetoxinas causan la muerte masiva de peces y el envenenamiento de mamíferos marinos y otros invertebrados acuáticos, lo que a su vez genera problemas de salud humana.

En los mamíferos marinos, resulta difícil identificar un vector claro debido a variables confusoras como la imposibilidad de confirmar la exposición y la complejidad de las pruebas patológicas. Una forma de sugerir una vía de entrada en la cadena alimentaria de los mamíferos marinos es examinar cuál es su principal fuente de alimento. Un estudio de 2009 examinó una posible vía de exposición a través de peces en cetáceos, principalmente delfines nariz de botella, y pastos marinos en manatíes. En este estudio, los científicos también analizaron la categoría de exposición (aerosoles o ingestión), lo cual se analizó midiendo los niveles de brevetoxina en los pulmones y en el contenido estomacal. Descubrieron que la mayor parte del contenido estomacal de los manatíes eran pastos marinos, y que la acumulación de brevetoxina en las epífitas de estos pastos marinos alcanzaba el 87 %. En los delfines, el vector fue más difícil de determinar, ya que se creía que los peces morían antes de poder ser consumidos por animales más grandes; sin embargo, este estudio también demostró que los peces pueden bioacumular brevetoxina y sobrevivir el tiempo suficiente para envenenar a los cetáceos. Esto es importante porque, aunque actualmente no se esté produciendo una floración, la fauna silvestre aún podría morir por exposición debido a la brevetoxina que se propaga a través de la cadena alimentaria. [ 13 ] Otra forma de evaluar una vía de exposición es la ubicación de las lesiones y hemorragias, por ejemplo, lesiones en los pulmones por inhalación. [ 14 ]

Otro estudio investigó las diferentes concentraciones de brevetoxina en distintos órganos de aves, cetáceos y sirenios, específicamente en un cormorán, un delfín nariz de botella y el manatí de Florida. Estos órganos incluyen el hígado, los riñones, el cerebro, los pulmones y el contenido estomacal de todos estos animales, y se compararon para determinar en qué punto de la cadena alimentaria estaban expuestos y en qué medida. Los manatíes presentaron las concentraciones más altas de brevetoxina en el hígado, los delfines en el contenido estomacal y los cormoranes en el cerebro y los pulmones. El análisis renal mostró que los manatíes y los cormoranes tenían niveles igualmente altos. En general, las concentraciones fueron más altas en el hígado, seguidas de los riñones, luego los pulmones y finalmente el cerebro, lo que podría indicar una vía metabólica para la brevetoxina. Los delfines de este estudio no mostraron mucho daño tisular en comparación con los otros dos, lo que indica que la brevetoxina tiene un impacto letal más profundo a concentraciones más bajas.

Algunos síntomas de la brevetoxicosis en el sistema nervioso central incluyen cambios de comportamiento, alteraciones musculares y desorientación. En los manatíes, esto se manifiesta en dificultades respiratorias, problemas de equilibrio y flexión de la espalda. En los cormoranes, presentan dificultades para volar. Otro estudio mostró que los tiburones limón tienen problemas similares de desorientación asociados con la exposición a la brevetoxina. [ 14 ] Además de la brevetoxicosis, los manatíes también presentan una función del sistema inmunitario deteriorada, lo que les impide combatir la exposición y los hace más susceptibles a otras enfermedades. Esto ocurre debido a una respuesta reducida de los linfocitos a la exposición y a la inflamación en las áreas afectadas; este estudio se realizó en manatíes expuestos a dosis subletales. [ 15 ]

Una de las principales preocupaciones con respecto a la exposición no es solo la enfermedad, sino que la brevetoxina puede alterar el ADN humano en los linfocitos, afectando la función inmunológica. [ 16 ]

Salud pública y economía

El alcance y la gravedad de los efectos en la salud humana parecen variar anualmente y temporalmente en las regiones costeras, dependiendo de la densidad de la marea roja, así como de las variaciones en las diferencias de toxicidad entre las cepas de dinoflagelados y sus consumidores posteriores. [ 10 ] El Golfo de México, y en particular la costa oeste de Florida, es la zona más afectada por los efectos adversos para la salud y el medio ambiente de las floraciones casi anuales de K. brevis . Esta región ha sufrido pérdidas económicas significativas en las comunidades locales que dependen del turismo y la pesca recreativa, además de mala publicidad a lo largo de los años. Se tienen registros de intoxicaciones por mariscos en Florida desde la década de 1880, aunque la causa no se identificó como K. brevis hasta 1960.

La industria pesquera pierde alrededor de 18 millones de dólares anuales debido a la exposición a la brevetoxina y la consiguiente mortandad de peces. Además, entre 1987 y 1992 se gastó aproximadamente un millón de dólares anuales en salud pública debido a la intoxicación por mariscos. Un obstáculo importante para estas industrias y la salud pública es la incapacidad de contener la proliferación de algas, que resulta indetectable por su sabor y olor, solo por su composición química.

El metabolismo de las brevetoxinas en los moluscos bivalvos es particularmente preocupante, ya que se ha demostrado que ciertos derivados permanecen en el animal durante períodos prolongados. Se ha observado que la principal toxina producida por K. brevis , PbTx-2, se metaboliza rápidamente, lo que da lugar a la producción de metabolitos que persisten en el organismo del animal durante un período significativamente más largo. Esto contrasta con la PbTx-3, que generalmente se elimina del molusco bivalvo en su forma original en pocas semanas. [ 11 ]

Con respecto a la ictiotoxicidad, se han reportado casos de mortandades masivas de peces en el Golfo de México desde 1844. [ 11 ] Originalmente, se utilizó el fraccionamiento guiado por bioensayos en peces para aislar las toxinas, pero la acumulación o transferencia a través de la red trófica por parte de los peces no se ha considerado una amenaza. Steidinger planteó la hipótesis de que la presencia de brevetoxina encontrada en la mortalidad de delfines y presas en 1987-1988 se debió en parte a la transferencia de brevetoxina a través de los peces. Si bien hasta la fecha no se han encontrado niveles peligrosos de brevetoxinas en los músculos de peces vivos, los órganos internos de los peces son altamente susceptibles a niveles peligrosos de toxicidad y no deben consumirse. Se conjetura que la exposición crónica a bajos niveles de metabolitos de brevetoxina puede ocurrir a través de mariscos y peces, aunque los efectos de esto no se han estudiado en detalle y siguen siendo en gran medida desconocidos.

Supervisión y regulación

Las concentraciones de brevetoxina en los mariscos y la regulación del monitoreo de sustancias tóxicas en los animales son motivo de preocupación. En Florida, solo se monitorean las ostras y las almejas para detectar NSP. Las vieiras no se monitorean, aunque la NSP relacionada con las vieiras no suele ocurrir porque, en la mayoría de los casos, se consume el músculo que no acumula brevetoxina a niveles peligrosos. Además, las vieiras son menos tolerantes a las brevetoxinas en comparación con otros bivalvos y mueren rápidamente después de la exposición a las mareas rojas de K. brevis . Sin embargo, bivalvos más pequeños como las almejas chione y las coquinas pueden acumular niveles extremadamente altos de brevetoxinas y no se monitorean, lo que podría afectar negativamente la salud humana y la de la fauna silvestre. Según la evidencia de Poli et al., los buccinos estuvieron implicados en un evento de NSP en 1996.

El laboratorio de patobiología de mamíferos marinos de la FWC recolecta y analiza cadáveres de manatíes para detectar la exposición a la brevetoxina. Solo en 2015, se registraron 170 cadáveres positivos y 107 casos sospechosos, lo que resultó en un total de 277 manatíes. [ 17 ] En 2004, se produjeron 107 muertes de delfines en tan solo dos meses en la zona del noroeste de Florida, debido a la brevetoxicosis. Tanto cormoranes como manatíes han sido rehabilitados por brevetoxicosis, pero ningún delfín ha sobrevivido. [ 14 ]

Disponibilidad de nitrógeno y fósforo frente al nivel de toxicidad

El nitrógeno y el fósforo favorecen el crecimiento de la marea roja de K. brevis . [ 18 ] Aunque K. brevis se origina en alta mar, crece a partir de los nutrientes (fósforo y nitrógeno) presentes en la costa. A lo largo de la costa suroeste de Florida, cuando los vientos superficiales del sur en verano arrastran fósforo, nitrógeno, algas verdes y cianobacterias hacia K. brevis que se ha acercado a la costa, se produce un crecimiento masivo de la marea roja de K. brevis . Las olas rompen las células, aerosolizando las brevetoxinas resultantes que causan enfermedades respiratorias en los humanos. En 2018, MOTE Marine en Sarasota, Florida, actualizó sus preguntas frecuentes para aclarar que los nutrientes (el nitrógeno es un nutriente presente en los fertilizantes) pueden favorecer el crecimiento de K. brevis . [ 19 ]

A lo largo de la costa oeste de Florida, la fase inicial de las floraciones de K. brevis se inicia con vientos del norte, lo que provoca surgencias que hacen que los nutrientes asciendan a la superficie del agua y transporten múltiples especies de células de Karenia hacia la costa. Allí se concentran y continúan creciendo o son arrastradas por los vientos que las dispersan por las playas y las comunidades cercanas a la costa. Se ha demostrado que las floraciones de K. brevis están limitadas por la disponibilidad de nitrógeno (N) o fósforo (P), pero hasta hace poco no estaba claro qué fuentes utilizaba K. brevis para obtener estos nutrientes clave para su desarrollo. La hipótesis más probable es que una combinación de la surgencia de nutrientes del subsuelo, la escorrentía terrestre (cultivos agrícolas y plantaciones de caña de azúcar, ranchos ganaderos, campos de golf, parques temáticos, sistemas sépticos, etc.), la fijación de N2, el drenaje de minas de fosfato y la deposición atmosférica proporcionan el soporte necesario para las floraciones.

Además de la ruptura de las células por las olas, las células de K. brevis pueden morir porque la limitación de N afecta directamente el potencial de crecimiento de las floraciones y la toxicidad de las células de K. brevis que las componen. Cuando hay limitación de N, las concentraciones intracelulares de brevetoxina (fg/μm 3 ) aumentaron hasta 2,5 veces en cultivos de laboratorio, lo que implica que durante los períodos de limitación de N del crecimiento de las algas, hay una mayor probabilidad de entrada de brevetoxina en la red trófica marina. [ 12 ] El contenido de toxina por célula aumenta cuando el crecimiento de las algas se vuelve limitado por P. Varias mediciones de campo recolectadas en el Golfo de México han demostrado que el contenido de brevetoxina de las células de K. brevis está entre 1 y 68 pg/célula; sin embargo, Hardison et al. descubrieron que durante los períodos de limitación transitoria de P y N, hay un aumento de 2 a 5 veces en las brevetoxinas por mol de carbono celular o unidad de volumen celular. Hardison concluyó que estos datos sugieren que la exposición de los ecosistemas marinos a niveles de toxinas significativamente diferentes depende del estado nutricional de las células de K. brevis . Si bien las brevetoxinas permanecen intracelulares durante las primeras etapas del desarrollo de la floración, la activación de la apoptosis y la lisis celular con la edad libera las toxinas en las aguas circundantes, lo que implica que una mayor limitación de fósforo que resulta en una mayor muerte celular eleva en última instancia los niveles de brevetoxina. Estos altos niveles pueden persistir en una cadena alimentaria mucho después de que la floración haya disminuido debido a la alta afinidad de la brevetoxina por adsorberse a superficies biológicas como las frondas de pastos marinos y, por lo tanto, acumularse en los organismos que la consumen. [ 20 ]

En general, las brevetoxinas parecen aumentar bajo limitaciones de N y P; sin embargo, se ha informado que la concentración de brevetoxinas por célula bajo limitación de P es aproximadamente el doble que bajo limitación de N. Una preocupación importante es que la gestión del cierre de los criaderos de mariscos, bajo el supuesto de que las concentraciones de brevetoxinas por célula no varían, podría comprometer la seguridad pública si una floración se viera limitada por nutrientes. [ 12 ]

Véase también

Referencias

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  7. ↑ Nicolaou KC, Yang Z, Shi GQ, Gunzner JL, Agrios KA, Gärtner P (1998). "Síntesis total de la brevetoxina A". Nature . 392 ( 6673): 264– 269. Bibcode : 1998Natur.392..264N . doi : 10.1038/32623 . PMID 9521320. S2CID 373710 .  
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