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Articulo de referencia

ácido okadaico

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El ácido okadaico , C 44 H 68 O 13 , es una toxina producida por varias especies de dinoflagelados . Se sabe que se acumula tanto en esponjas marinas como en moluscos . [ 1 ] Una de las principales causas de intoxicación diarreica por moluscos , el ácido okadaico es un potente inhibidor de fosfatasas proteicas específicas y tiene diversos efectos negativos en las células. [ 2 ] [ 3 ] El ácido okadaico, un policétido , derivado poliéter de un ácido graso C 38 , y otros miembros de su familia han esclarecido muchos procesos biológicos, tanto con respecto a la síntesis de policétidos de dinoflagelados como al papel de las fosfatasas proteicas en el crecimiento celular . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Historia

Ya en 1961, aparecieron informes de trastornos gastrointestinales después del consumo de mejillones cocidos tanto en los Países Bajos como en Los Lagos . Se hicieron intentos para determinar la fuente de los síntomas; sin embargo, no lograron dilucidar al verdadero culpable, sino que implicaron a una especie de dinoflagelados microplanctónicos . [ 1 ] En los veranos de finales de la década de 1970, una serie de brotes de intoxicación alimentaria en Japón llevaron al descubrimiento de un nuevo tipo de intoxicación por mariscos. Nombrada por los síntomas más prominentes, la nueva intoxicación diarreica por mariscos (DSP) solo afectó la parte norte de Honshu durante 1976; sin embargo, para 1977 grandes ciudades como Tokio y Yokohama se vieron afectadas. La investigación sobre los mariscos consumidos en las regiones afectadas mostró que una toxina liposoluble era responsable de los 164 casos documentados, y esta toxina se rastreó hasta mejillones y vieiras recolectados en la prefectura de Miyagi . [ 7 ] En el noreste de Japón, existía una leyenda que decía que durante la temporada de floración de la paulownia , los mariscos podían ser venenosos. Estudios posteriores a este brote mostraron que la toxicidad de estos mejillones y vieiras apareció y aumentó durante los meses de junio y julio, y prácticamente desapareció entre agosto y octubre. [ 7 ] [ 8 ]

En otra parte de Japón, en 1975, la compañía farmacéutica Fujisawa observó que el extracto de una esponja negra, Halichondria okadai , era una potente citotoxina ; esta fue denominada Halichondrina-A . En 1981, se determinó la estructura de una de estas toxinas, el ácido okadaico, tras ser extraído tanto de la esponja negra japonesa, Halichondria okadai , de la que recibió su nombre, como de una esponja de los Cayos de Florida , Halichondria melanodocia . El ácido okadaico impulsó la investigación tanto por su citotoxicidad como por ser el primer ionóforo marino descrito . [ 9 ] [ 10 ]

Varios años después, una de las toxinas responsables de la DSP, la dinofisistoxina-1 (DTX-1) (nombrada por uno de los organismos implicados en su producción, Dinophysis fortii ), se comparó con el ácido okadaico y se demostró que era químicamente muy similar a él; el propio ácido okadaico se relacionó con la DSP aproximadamente al mismo tiempo. [ 8 ] Desde su descubrimiento inicial, los informes de DSP se han extendido por todo el mundo y se concentran especialmente en Japón, Sudamérica y Europa. [ 3 ] [ 11 ]

Síntesis

Derivados

El ácido okadaico (AO) y sus derivados, las dinofisistoxinas (DTX), pertenecen a un grupo de moléculas llamadas policétidos . La compleja estructura de estas moléculas incluye múltiples espirocetales , junto con anillos de éter fusionados . [ 1 ] [ 5 ]

Estructuras del ácido okadaico y las dinofisistoxinas

Biosíntesis

Al ser policétidos, las moléculas de la familia del ácido okadaico son sintetizadas por dinoflagelados mediante la enzima policétido sintasa (PKS). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los policétidos, los policétidos del grupo de los dinoflagelados experimentan diversas modificaciones inusuales. El ácido okadaico y sus derivados son algunos de los policétidos mejor estudiados, y la investigación sobre estas moléculas mediante marcaje isotópico ha contribuido a dilucidar algunas de dichas modificaciones. [ 6 ] [ 12 ]

El ácido okadaico se forma a partir de una unidad inicial de glicolato , presente en los carbonos 37 y 38, y todos los carbonos subsiguientes de la cadena derivan del acetato . Dado que la síntesis de policétidos es similar a la de ácidos grasos , durante la extensión de la cadena la molécula puede sufrir reducción de la cetona, deshidratación y reducción del alqueno. La omisión de uno o más de estos tres pasos, junto con varias reacciones inusuales, es lo que permite la formación de la funcionalidad del ácido okadaico. La eliminación y adición de carbonos en las posiciones alfa y beta comprenden las otras transformaciones presentes en la biosíntesis del ácido okadaico. [ 6 ]

La eliminación de carbono se produce mediante un reordenamiento de Favorskii y posterior descarboxilación . El ataque de una cetona en la cadena en crecimiento por acetatos unidos a la enzima, y ​​la posterior descarboxilación/deshidratación, da como resultado que un alqueno reemplace a la cetona, tanto en la alquilación alfa como en la beta. Después de esto, el alqueno puede isomerizarse a posiciones termodinámicamente más estables, o puede activarse para ciclaciones, con el fin de producir el producto natural. [ 6 ]

Síntesis de laboratorio

Síntesis del ácido okadaico según Isobe.

Se han logrado tres síntesis totales del ácido okadaico, junto con muchas más síntesis formales y varias síntesis totales de otras dinofisistoxinas. La primera síntesis total del ácido okadaico fue completada en 1986 por Isobe et al., tan solo cinco años después de que se dilucidara la estructura de la molécula. Las dos siguientes fueron completadas en 1997 y 1998 por los grupos de Forsyth y Ley, respectivamente. [ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

En la síntesis de Isobe, la molécula se dividió en tres partes, a lo largo de los enlaces C14–C15 y C27–C28. Esto formó los fragmentos A, B y C, que se sintetizaron por separado. Posteriormente, los fragmentos B y C se combinaron y, finalmente, se combinaron con el fragmento A. Esta síntesis constaba de 106 pasos, con una secuencia lineal máxima de 54 pasos. Los precursores de los tres fragmentos eran derivados de glucosa obtenidos del conjunto quiral . Los espirocetales se obtuvieron a partir de dioles de cetona precursores y, por lo tanto, se formaron térmicamente en medio ácido. [ 5 ] [ 13 ] [ 16 ]

Síntesis del ácido okadaico por Forsyth.

De forma similar a la síntesis de Isobe, la síntesis de Forsyth buscaba reducir el número de pasos y aumentar el potencial para diseñar análogos en etapas avanzadas de la síntesis. Para ello, Forsyth et al. diseñaron la síntesis para permitir cambios estructurales e incorporación de grupos funcionales importantes antes de la unión de las piezas grandes. Su síntesis resultante tuvo un rendimiento del 3%, con 26 pasos en la secuencia lineal más larga. Como se mencionó anteriormente, la espirocetalización se realizó termodinámicamente con la introducción de ácido. [ 5 ] [ 14 ]

Síntesis del ácido okadaico según Ley.

La síntesis de ácido okadaico de Ley es muy diferente a sus predecesoras, aunque aún contiene motivos similares. Al igual que las demás, esta síntesis dividió el ácido okadaico en tres componentes a lo largo de los segmentos acíclicos. Sin embargo, diseñada para mostrar nuevas técnicas desarrolladas en su grupo, la síntesis de Ley incluyó la formación de espirocetales utilizando (difenilfosfinaóxido)-tetrahidrofurano y (fenilsulfonil)-tetrahidropiranos, lo que permitió condiciones más suaves. De manera similar a las anteriores, una parte de la estereoquímica en la molécula fue determinada por los materiales de partida obtenidos del conjunto quiral , en este caso manosa . [ 5 ] [ 15 ]

Biología

Mecanismo de acción

El ácido okadaico (AO) y sus derivados inhiben fuertemente las fosfatasas de proteínas , específicamente las fosfatasas de serina/treonina . [ 5 ] Además, de las cuatro fosfatasas de este tipo, el ácido okadaico y sus derivados se dirigen específicamente a la fosfatasa de proteínas 1 (PP1) y a la fosfatasa de proteínas 2A (PP2A), excluyendo a las otras dos, con constantes de disociación para las dos proteínas de 150 nM y 30 pM respectivamente. [ 16 ] Debido a esto, esta clase de moléculas se ha utilizado para estudiar la acción de estas fosfatasas en las células. [ 16 ] [ 17 ] Una vez que el AO se une a la(s) proteína(s) fosfatasa(s), produce una hiperfosforilación de proteínas específicas dentro de la célula afectada, lo que a su vez reduce el control sobre la secreción de sodio y la permeabilidad de solutos de la célula. [ 18 ] Se ha probado la afinidad entre el ácido okadaico y sus derivados y PP2A, y se demostró que el único derivado con una constante de disociación menor, y por lo tanto mayor afinidad , fue DTX1, que ha demostrado ser 1,6 veces más fuerte. [ 3 ] [ 16 ] Además, con el fin de determinar la toxicidad de mezclas de diferentes derivados del ácido okadaico, se han estudiado los factores de equivalencia inhibitoria para los parientes del ácido okadaico. En PP2A de tipo silvestre, la equivalencia inhibitoria relativa al ácido okadaico fue de 0,9 para DTX-1 y de 0,6 para DTX-2. [ 18 ]

Toxicología

La principal vía de exposición al DSP proveniente del ácido okadaico y sus derivados es el consumo de mariscos . Inicialmente se demostró que los agentes tóxicos responsables del DSP tienden a concentrarse principalmente en el hepatopáncreas , seguido de las branquias en el caso de ciertos mariscos. [ 1 ] [ 7 ] [ 19 ] Los síntomas de la intoxicación diarreica por mariscos incluyen diarrea intensa y fuertes dolores abdominales, y raramente náuseas y vómitos, y suelen aparecer entre 30 minutos y como máximo 12 horas después de consumir mariscos tóxicos. [ 7 ] [ 11 ] Se ha estimado que se necesitan aproximadamente 40 μg de ácido okadaico para provocar diarrea en adultos. [ 3 ]

Usos médicos

Debido a sus efectos inhibidores sobre las fosfatasas , el ácido okadaico ha demostrado ser prometedor en el mundo de la medicina para numerosos usos potenciales. Durante su descubrimiento inicial, el ácido okadaico, específicamente el extracto crudo de la fuente, mostró una potente inhibición de las células cancerosas . [ 8 ] [ 9 ] Sin embargo, se demostró que el componente más citotóxico de H. okadai era una familia separada de compuestos, las halicondrinas , y como tal, la investigación sobre la citotoxicidad del ácido okadaico disminuyó. [ 5 ] No obstante, la función única del ácido okadaico sobre las células mantuvo el interés biológico en la molécula. Se ha demostrado que el ácido okadaico tiene efectos neurotóxicos, inmunotóxicos y embriotóxicos. [ 3 ] [ 20 ] Además, en la carcinogénesis de dos etapas de la piel de ratón, se ha demostrado que la molécula y sus parientes tienen efectos promotores de tumores. Debido a esto, se han estudiado los efectos del ácido okadaico sobre el Alzheimer, el SIDA, la diabetes y otras enfermedades humanas. [ 3 ] [ 4 ] [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 Reguera, B.; Riobo, P.; Rodríguez, F.; Díaz, PA; Pizarro, G.; Paz, B.; Franco, JM; Blanco, J. (enero de 2014). "Toxinas de dinófisis: organismos causantes, distribución y destino en los mariscos" . Mar. Drogas . 12 (1): 394– 461. doi : 10.3390/md12010394 . PMC 3917280 . PMID 24447996 .  
  2. ↑ Holmes, CFB; Luu, HA; Carrier, F.; Schmitz, FJ (1990). "Inhibición de las fosfatasas de proteínas-1 y -2A con acantifolicina: comparación con toxinas diarreicas de mariscos e identificación de una región en el ácido okadaico importante para la inhibición de la fosfatasa" . FEBS Lett . 270 ( 1–2 ): 216–218 . Bibcode : 1990FEBSL.270..216H . doi : 10.1016/0014-5793(90)81271-O . PMID 2171991 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 Valdiglesias, V.; Prego-Faraldo, MV; Pasaro, E.; Méndez, J; Laffon, B (2013). "Ácido okadaico: más que una toxina diarreica" . Mar. Drogas . 11 (11): 4328– 4349. doi : 10.3390/md11114328 . PMC 3853731 . PMID 24184795 .  
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