Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Bruce Beutler

Bruce Alan Beutler ( nacido el 29 de diciembre de 1957) es un inmunólogo y genetista estadounidense. Junto con Jules A. Hoffmann , recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiologí...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Bruce Alan Beutler ( nacido el 29 de diciembre de 1957) es un inmunólogo y genetista estadounidense. Junto con Jules A. Hoffmann , recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 , por " descubrimientos relacionados con la activación de la inmunidad innata " . [1] Beutler descubrió el esquivo receptor de lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina). Lo hizo identificando mutaciones espontáneas en el gen que codifica el receptor tipo Toll 4 ( Tlr4 ) de ratón en dos cepas no relacionadas de ratones refractarios al LPS y demostrando que eran responsables de ese fenotipo. [2] Posteriormente, y principalmente a través del trabajo de Shizuo Akira , se demostró que otros TLR detectaban moléculas características de la mayoría de los microbios infecciosos, en cada caso desencadenando una respuesta inmune innata . [3] [4] [5] [6] [7]

La otra mitad del Premio Nobel fue para Ralph M. Steinman por "su descubrimiento de la célula dendrítica y su papel en la inmunidad adaptativa ". [1]

Beutler es actualmente profesor regente y director del Centro de Genética de la Defensa del Huésped en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas , Texas . [8] [9]

Vida temprana y educación

Nacido en Chicago , Illinois, en una familia judía [10] , Beutler vivió en el sur de California entre los 2 y los 18 años (1959 a 1977). Durante la mayor parte de este tiempo, vivió en la ciudad de Arcadia , un suburbio al noreste de Los Ángeles en el Valle de San Gabriel . Durante estos años, pasó mucho tiempo caminando en las montañas de San Gabriel y en parques nacionales regionales ( Sequoia , Yosemite , Joshua Tree y el Gran Cañón ), y estaba particularmente fascinado por los seres vivos. [11] Estas experiencias impulsaron un intenso interés en la ciencia biológica. Su introducción a la biología experimental, adquirida entre los 14 y los 18 años, incluyó trabajo en el laboratorio de su padre, Ernest Beutler , entonces en el Centro Médico City of Hope en Duarte , CA. Allí aprendió a analizar enzimas de glóbulos rojos y se familiarizó con los métodos para el aislamiento de proteínas. Publicó sus estudios sobre una variante electroforética de la glutatión peroxidasa, [12] así como la actividad catalítica inherente del selenito inorgánico, [13] a la edad de 17 años.

Beutler también trabajó en el laboratorio de City of Hope de Susumu Ohno , un genetista conocido por sus estudios de evolución, estructura del genoma y diferenciación sexual en mamíferos. Ohno planteó la hipótesis de que las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad servían como sitios de anclaje para las proteínas que dirigían la organogénesis. [14] Además, sugirió que el antígeno HY , una proteína de histocompatibilidad menor codificada por un gen en el cromosoma Y y ausente en los mamíferos hembra, era responsable de dirigir la organogénesis de la gónada indiferente para formar un testículo. Al estudiar el antígeno HY, [15] Beutler se familiarizó con la inmunología y la genética del ratón durante la década de 1970. Mientras era estudiante universitario en la Universidad de California en San Diego , Beutler trabajó en el laboratorio de Dan Lindsley , un genetista de Drosophila interesado en la espermatogénesis y la espermiogénesis en la mosca de la fruta. Allí, aprendió a mapear fenotipos a regiones cromosómicas utilizando marcadores fenotípicos visibles. [11] También trabajó en el laboratorio de Abraham Braude, un experto en la biología del LPS.

Beutler recibió su educación secundaria en la Escuela Politécnica de Pasadena , California. Un estudiante precoz, se graduó de la escuela secundaria a la edad de 16 años, se inscribió en la universidad en la Universidad de California, San Diego, y se graduó con una licenciatura a la edad de 18 años en 1976. Luego se inscribió en la escuela de medicina en la Universidad de Chicago en 1977 y recibió su título de médico en 1981 a la edad de 23 años. [16] De 1981 a 1983 Beutler continuó su formación médica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, Texas, como interno en el Departamento de Medicina Interna y como residente en el Departamento de Neurología. Sin embargo, encontró la medicina clínica menos interesante que la ciencia de laboratorio, y decidió regresar al laboratorio.

Contribuciones científicas

Aislamiento del factor de necrosis tumoral y descubrimiento de su efecto promotor de la inflamación

El interés de Beutler por la inmunidad innata comenzó cuando era asociado postdoctoral y más tarde profesor asistente en el laboratorio de Anthony Cerami en la Universidad Rockefeller (1983-1986). Basándose en las habilidades que había adquirido anteriormente, aisló la “caquectina” de ratón del medio acondicionado de macrófagos de ratón activados con LPS. [17] Cerami planteó la hipótesis de que la caquectina era un mediador del desgaste en las enfermedades crónicas. Se pensaba que su actividad biológica, la supresión de la síntesis de lipoproteína lipasa en los adipocitos, contribuía al desgaste, ya que la lipoproteína lipasa escinde los ácidos grasos de los triglicéridos circulantes, lo que permite su captación y reesterificación dentro de las células grasas. [18] Mediante el fraccionamiento secuencial del medio de macrófagos activados con LPS, midiendo la actividad de la caquectina en cada paso, Beutler purificó la caquectina hasta homogeneidad. [19]  Al determinar su secuencia N-terminal, lo reconoció como factor de necrosis tumoral (TNF) de ratón, y demostró que tenía una fuerte actividad de TNF; además, el TNF humano, aislado mediante un ensayo muy diferente, tenía una fuerte actividad de caquectina. [18]

El TNF humano, aislado contemporáneamente por otros investigadores [20] , hasta ese momento se había definido únicamente por su capacidad para matar células cancerosas. El descubrimiento de un papel independiente para el TNF como interruptor catabólico fue de considerable interés. De mayor importancia aún, Beutler demostró que el TNF actuaba como un mediador clave del choque inducido por endotoxinas [21] . Esto lo logró generando un anticuerpo contra el TNF de ratón, que utilizó para neutralizar el TNF en ratones vivos desafiados con lipopolisacárido (LPS). [21] La respuesta inflamatoria sistémica a menudo letal al LPS se mitigó significativamente mediante la inmunización pasiva contra el TNF. El descubrimiento de que el TNF causaba una enfermedad inflamatoria sistémica aguda (choque inducido por LPS) presagiaba su papel causal en numerosas enfermedades inflamatorias crónicas. Con J.-M. Dayer, Beutler demostró que el TNF purificado podía causar respuestas asociadas a la inflamación en sinoviocitos humanos cultivados: secreción de colagenasa y prostaglandina E2 . [22]   Este fue un indicio temprano de que el TNF podría ser causalmente importante en la artritis reumatoide (como lo demostraron más tarde Feldmann, Brennan y Maini [23] ). Beutler también demostró la existencia de receptores de TNF en la mayoría de los tipos de células, [19] e infirió correctamente la presencia de dos tipos de receptores de TNF que se distinguen por sus afinidades, que luego clonaron y designaron receptores de TNF p55 y p75 para indicar sus pesos moleculares aproximados. [24] [25] [26] [27] [28] Antes de que fuera posible un inmunoensayo sensible para TNF, Beutler utilizó estos receptores en un ensayo de competencia de unión utilizando TNF radioyodado como trazador, lo que le permitió medir con precisión el TNF en fluidos biológicos. [29]

Invención de los inhibidores del TNF

Beutler fue reclutado para un puesto de profesor en el Centro Médico UT Southwestern y el Instituto Médico Howard Hughes en 1986. Consciente de que el bloqueo del TNF podría tener aplicaciones clínicas, él (junto con un estudiante de posgrado, David Crawford, y un asociado postdoctoral, Karsten Peppel) inventó y patentó moléculas recombinantes expresamente diseñadas para neutralizar el TNF in vivo (Patente No. US5447851B1). [30] Fusionando la porción de unión de las proteínas del receptor de TNF a la cadena pesada de una molécula de inmunoglobulina para forzar la dimerización del receptor, [30] produjeron reactivos quiméricos con una afinidad y especificidad sorprendentemente altas tanto para el TNF como para una citocina estrechamente relacionada llamada linfotoxina, baja antigenicidad y excelente estabilidad in vivo . La proteína quimérica del receptor p75 humano se utilizó posteriormente ampliamente como el fármaco Etanercept en el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn , la psoriasis y otras formas de inflamación. Comercializado por Amgen , Etanercept alcanzó más de $74 mil millones en ventas. [31]

Descubrimiento del receptor LPS y el papel de los TLR en la detección inmunitaria innata

Desde mediados de la década de 1980 en adelante, Beutler se interesó en el mecanismo por el cual el LPS activa las células inmunes de los mamíferos (principalmente macrófagos , [18] [21] pero también células dendríticas y células B ), a veces provocando un choque séptico incontrolable por gramnegativos, [32] [33] [34] pero también promoviendo el conocido efecto adyuvante del LPS, [35] y la mitogénesis de células B [36] [37] y la producción de anticuerpos. Ya en la década de 1960 se suponía que existía un único receptor de LPS altamente específico, basándose en el hecho de que las mutaciones alélicas en dos cepas separadas de ratones, que afectaban a un locus genético discreto en el cromosoma 4 denominado Lps , abolieron la detección de LPS. [36] [38]  Aunque este receptor había sido ampliamente investigado, seguía siendo esquivo. Beutler razonó que al encontrar el receptor de LPS, se podría obtener información sobre los primeros eventos moleculares que ocurren durante un encuentro entre el huésped y los invasores microbianos. [39]

Utilizando la clonación posicional en un esfuerzo que comenzó en 1993 y duró cinco años, Beutler, junto con varios asociados postdoctorales, incluido Alexander Poltorak, midieron la producción de TNF como un punto final fenotípico cualitativo de la respuesta de LPS. Analizando más de 2000 meiosis , confinaron el gen que codifica el receptor de LPS a una región del genoma que abarca aproximadamente 5,8 millones de pares de bases de ADN . [2] Al secuenciar la mayor parte del intervalo, identificaron un gen dentro del cual cada una de las dos cepas de ratones refractarias al LPS (C3H/HeJ y C57BL/10ScCr) tenía mutaciones deletéreas. El gen, Tlr4 , codificaba una proteína de la superficie celular con homología de dominio citoplasmático con el receptor de interleucina-1 y varios otros genes homólogos que estaban dispersos por todo el genoma del ratón. Beutler y su equipo demostraron que uno de los receptores tipo Toll de los mamíferos, el TLR4, actúa como componente que atraviesa la membrana del complejo receptor de LPS de los mamíferos. [2] [40] [41] También demostraron que mientras que el TLR4 de ratón es activado por una molécula tipo LPS tetraacilada (lípido IVa), el TLR4 humano no lo es, recapitulando la especificidad de la especie para las estructuras parciales de LPS. [41]  Se dedujo que el contacto directo entre el TLR4 y el LPS es un prerrequisito para la activación celular. [41]   Más tarde, R. Shimazu y sus colegas identificaron un componente extracelular del complejo receptor de LPS, el MD-2 (también conocido como antígeno linfocítico 96). [42]  La estructura del complejo, con y sin LPS unido, fue resuelta por Jie-Oh Lee y sus colegas en 2009. [43]

Jules Hoffmann y sus colegas habían demostrado anteriormente que la proteína Toll de Drosophila , conocida originalmente por su papel en la embriogénesis, era esencial para la respuesta del péptido antimicrobiano a la infección por hongos. [44]   Sin embargo, ninguna molécula derivada de hongos se unió realmente a Toll; más bien, una cascada proteolítica condujo a la activación de un ligando endógeno, la proteína Spätzle . Esto activó NF-kB dentro de las células del cuerpo graso, lo que llevó a la secreción de péptidos antimicrobianos.

Conscientes de este trabajo, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov sobreexpresaron una versión modificada del TLR4 humano (al que llamaron 'h-Toll') y descubrieron que era capaz de activar el factor de transcripción NF-κB en células de mamíferos. [45] Especularon que el TLR4 era un " receptor de reconocimiento de patrones ". Sin embargo, no aportaron ninguna prueba de que el TLR4 reconociera ninguna molécula de origen microbiano. Si existiera un ligando, podría haber sido endógeno (como en la mosca de la fruta, donde Toll reconoce la proteína endógena Spätzle, o como en el caso del receptor de IL-1, que reconoce la citocina endógena IL-1 ). De hecho, numerosos receptores de la superficie celular, incluido el receptor de TGFβ , el receptor de células B y el receptor de células T activan el NF-κB. En resumen, no estaba claro qué reconocía el TLR4 ni cuál era su función. Publicaciones independientes, también basadas en estudios de transfección/sobreexpresión, sostuvieron que TLR2 y no TLR4 era el receptor de LPS. [46] [47]

La evidencia genética de Beutler y colaboradores identificó correctamente a TLR4 como el receptor de superficie celular específico y no redundante para LPS, completamente necesario para prácticamente todas las actividades de LPS. Esto sugirió que otros TLR (de los cuales ahora se sabe que existen diez en humanos) también podrían actuar como sensores de infección en mamíferos, [48] cada uno detectando otras moléculas distintivas creadas por microbios, ya sean o no patógenos en el sentido clásico del término. Los otros TLR, como TLR4, de hecho inician respuestas inmunes innatas. Al promover la señalización inflamatoria, los TLR también pueden mediar efectos patológicos que incluyen fiebre , inflamación sistémica y shock. Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes estériles como el lupus eritematoso sistémico también provocan la señalización de TLR, y la interrupción de la señalización de los TLR que detectan ácidos nucleicos puede modificar favorablemente el fenotipo de la enfermedad. [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]

Mutagénesis de línea germinal aleatoria/genética directa en el ratón

Después de completar la clonación posicional del locus Lps en 1998, Beutler continuó aplicando un enfoque genético directo al análisis de la inmunidad en mamíferos. En este proceso, las mutaciones de la línea germinal que alteran la función inmunológica se crean en ratones a través de un proceso aleatorio utilizando el agente alquilante ENU , se detectan por sus efectos fenotípicos y luego se aíslan mediante clonación posicional. [57] Este trabajo reveló numerosas moléculas de señalización esenciales requeridas para la respuesta inmune innata, [58] [59] [60 ] [61] [62] [63] [64] y ayudó a delinear la bioquímica de la inmunidad innata. Entre los genes detectados estaba Ticam1, implicado por un fenotipo inducido por ENU llamado Lps2 . [58]  La proteína codificada TICAM1 , también conocida como TRIF, era una nueva molécula adaptadora, que se unía a los dominios citoplasmáticos de TLR3 y TLR4, y era necesaria para la señalización de cada uno.

Otro fenotipo, llamado 3d para connotar un "triple defecto" en la señalización de TLR, afectó a un gen de función desconocida llamado Unc93b1 . [60] Los TLR 3, 7 y 9 (TLR que detectan ácidos nucleicos) no pudieron señalar en homocigotos para la mutación. Se descubrió que estos TLR eran endosómicos e interactúan físicamente con la proteína UNC93B1 que los transporta al compartimento endosómico. [65] Posteriormente se descubrió que   los humanos con mutaciones en UNC93B1 , el ortólogo humano del mismo gen, eran susceptibles a la encefalitis recurrente por el virus del herpes simple (HSV) , en la que la reactivación del virus latente ocurre repetidamente en el ganglio trigémino en la base del mesencéfalo , lo que lleva a la muerte de las neuronas corticales. [66]

Otra proteína necesaria para que el entorno endosómico sea adecuado para la señalización de TLR fue SLC15A4, identificada en base al fenotipo débil . [67]  débil se identificó en una prueba en la que se administró ADN inmunoestimulante a ratones por vía intravenosa con medición de la respuesta sistémica al interferón tipo I. Se observó un fracaso de esta respuesta, que depende de la señalización TLR9 de las células dendríticas plasmocitoides (pDC) en mutantes homocigotos, y posteriormente, también se observó un fracaso de la señalización TLR7 (pero no TLR3). Debido a que la mutación débil suprimió el LES en ratones, [52] la proteína SLC15A4 se ha convertido en un objetivo de interés para el desarrollo de fármacos. [68]

En total, Beutler y sus colegas detectaron 77 mutaciones en 36 genes en los que las mutaciones inducidas por ENU crearon defectos en la señalización de TLR, detectados debido a respuestas defectuosas de TNF y/o interferón. Estos genes codificaban todos los TLR mantenidos bajo vigilancia en el cribado, las cuatro proteínas adaptadoras que envían señales desde los TLR, las quinasas y otras proteínas de señalización aguas abajo, las chaperonas necesarias para escoltar a los TLR a sus destinos, las proteínas que promueven la disponibilidad de ligandos de TLR, las proteínas involucradas en el transporte de vesículas y las proteínas involucradas en las respuestas transcripcionales a la señalización de TLR, o el procesamiento postraduccional de TNF y/o interferones tipo I (las proteínas analizadas en el cribado).

Beutler y sus colegas también utilizaron la mutagénesis por ENU para estudiar la respuesta global a un agente infeccioso definido. Midieron la susceptibilidad al citomegalovirus del ratón (MCMV) e identificaron numerosos genes que marcan la diferencia de vida o muerte durante la infección, denominando a este conjunto de genes el "resistoma" del MCMV. [69] [70] Estos genes se agruparon en categorías de "detección", "señalización", "efector", "homeostático" y "desarrollo", algunas de las cuales fueron totalmente inesperadas. En la categoría homeostática, por ejemplo, los canales de potasio sensibles al ATP K ir 6.1 en el músculo liso de las arterias coronarias cumplen una función esencial en el mantenimiento del flujo sanguíneo durante la infección por MCMV, y las mutaciones que dañan estos canales causan muerte súbita durante la infección. [71]

Otras pruebas genéticas en el laboratorio de Beutler se utilizaron para identificar genes que median las adaptaciones homeostáticas del epitelio intestinal después de una agresión citotóxica; [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] previenen respuestas alérgicas, [79] diabetes, [80] [81] u obesidad; [82] [83] [84] apoyan la hematopoyesis normal; [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91 ] [ 92] [93] [94] y permiten la inmunidad humoral y celular. [95] [96] [97] [98] Algunos de estos (a partir de ~2015) se identificaron mediante un nuevo proceso llamado mapeo meiótico automatizado, que permitió una identificación de mutaciones muy acelerada en comparación con el mapeo genético tradicional (ver más abajo). En el curso de su trabajo, Beutler y sus colegas también descubrieron genes necesarios para procesos biológicos como la absorción normal de hierro , [99] la audición , [100] la pigmentación, [101] [102] el metabolismo, [82] [ 84] [103] [104] [105] y el desarrollo embrionario . [106] Muchas enfermedades humanas fueron finalmente vinculadas a variantes en los genes humanos correspondientes después de la identificación inicial en el ratón por el laboratorio de Beutler, [66] [107] [108] [109] o por los laboratorios de investigadores colaboradores. [110] [111] [112]

Invención del mapeo meiótico automatizado

Antes de 2013, a pesar del desarrollo de métodos para la secuenciación masiva paralela y su aplicación en la búsqueda de mutaciones inducidas en la línea germinal, [113] [114] [115] la clonación posicional seguía siendo un proceso lento, limitado por la necesidad de mapear genéticamente las mutaciones a intervalos cromosómicos para determinar qué mutación inducida (entre el promedio de aproximadamente 60 cambios en la función de codificación y empalme inducidos por pedigrí) era responsable de un fenotipo observado. Esto requería la expansión de un stock mutante, el cruzamiento externo con una cepa de mapeo, el retrocruzamiento y el análisis genotípico y fenotípico de la descendencia F2. Además, cuando se realizó una evaluación fenotípica antes de la clonación posicional, solo se pudieron recuperar las mutaciones de gran tamaño del efecto (que producen fenotipos esencialmente cualitativos).

Beutler inventó un medio para identificar instantáneamente las mutaciones inducidas por ENU que causan fenotipos. [116] El proceso, llamado mapeo meiótico automatizado (AMM), elimina la necesidad de reproducir ratones mutantes con una cepa de mapeo como se requiere en el mapeo genético clásico y señala las mutaciones causales tan pronto como se recopilan los datos del ensayo fenotípico. En un entorno de laboratorio, acelera la clonación posicional aproximadamente 200 veces y permite la medición continua de la saturación del genoma a medida que progresa la mutagénesis. [117]  No solo los fenotipos cualitativos, sino también los fenotipos cuantitativos sutiles, son detectables y mapeados a mutaciones individuales; por lo tanto, la sensibilidad de la genética directa aumenta drásticamente. AMM depende del cálculo estadístico para detectar asociaciones entre mutaciones en el estado homocigoto o heterocigoto y fenotipos desviados. [116] Además, para evaluar la calidad de los datos se utiliza un software de aprendizaje automático, entrenado con el resultado de miles de experimentos en los que se recrearon y analizaron nuevamente posibles mutaciones causales en busca de fenotipos. [118] Hasta 2022, se habían analizado más de 260 000 mutaciones no sinónimas en sitios de codificación o de empalme inducidas por ENU en busca de efectos fenotípicos, y se habían declarado más de 5800 mutaciones en aproximadamente 2500 genes causantes de fenotipos. En el caso de determinadas pruebas, como la citometría de flujo realizada en la sangre de ratones mutantes de la línea germinal, se ha logrado una saturación del genoma de más del 55 % (es decir, se han detectado más del 55 % de todos los genes en los que las mutaciones crearán aberraciones citométricas de flujo en la sangre periférica, la mayoría de ellos basados ​​en la evaluación de múltiples alelos, hasta julio de 2021). [118]

La AMM condujo al descubrimiento de muchos nuevos trastornos de inmunodeficiencia, [88] [89] [90 ] [91 ] [92] [93] [94] [85] [98] y trastornos de la morfología ósea o la densidad mineral, [111] [112] la visión, [119] y el metabolismo. [82] [84] [104] [105] Cabe destacar que la AMM se utilizó en la identificación de un quimiosensor que media el comportamiento de miedo innato en ratones y un gen del autismo encontrado primero en ratones y luego se demostró que causa autismo en humanos. [110] [120]  La AMM también ha permitido búsquedas de alta velocidad de mutaciones que suprimen o aumentan los fenotipos de la enfermedad; por ejemplo, el desarrollo de diabetes autoinmune (tipo 1) en ratones de la cepa NOD. [80] [81]  Ofrece una forma racional de investigar la patogénesis de fenotipos de enfermedades complejas en general, en las que muchos loci invariablemente contribuyen a la susceptibilidad o resistencia a la enfermedad, y la enfermedad ocurre en aquellos individuos con un desequilibrio desfavorable entre estas influencias opuestas.

Desarrollo de fármacos que activan los TLR

Beutler ha colaborado con Dale L. Boger y su grupo de investigación para identificar agonistas sintéticos de moléculas pequeñas de los TLR de mamíferos, que pueden utilizarse en combinación con antígenos moleculares definidos para dirigirse con precisión a las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas y coordinarlas. Se ha demostrado que las neoseptinas, moléculas pequeñas sin relación con la estructura del LPS, se unen al complejo TLR4-MD2 de tal manera que dos moléculas de fármaco desencadenan un cambio conformacional similar al que provoca una molécula de LPS auténtica. Las diprovocimas, que no tienen ninguna similitud estructural con los lipopéptidos bacterianos, activan el complejo heterodímero TLR1-TLR2 que normalmente actúa como receptor de las moléculas de lipopéptidos triacilados. Estos estudios demostraron que TLR2 y TLR4 pueden responder de hecho a moléculas distintas de los ligandos microbianos clásicos, y establecieron un nuevo estándar para verificar dichas interacciones, ya que se utilizó la cristalografía de rayos X para demostrar la unión de las neoseptinas y las diprovocimas a sus respectivos objetivos TLR con una resolución de nivel atómico. Beutler y sus colegas también demostraron, nuevamente utilizando cristalografía de rayos X combinada con ensayos biológicos, que las sulfátidas endógenas son capaces de unirse al complejo TLR4-MD2, causando su activación. [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127]

Premios y reconocimientos

Jules A. Hoffmann , Göran K. Hansson (presidente del Comité Nobel de Fisiología o Medicina ) y Beutler
Jules A. Hoffmann (al fondo) y Beutler
Bruce Beutler en la conferencia de prensa sobre el Premio Nobel en Karolinska, Solna

Premios

  • 1993 - Becario Alexander von Humboldt ; Alemania
  • 1994 - Premio al Joven Investigador (Federación Estadounidense de Investigación Clínica); Estados Unidos
  • 2001 - Investigador “altamente citado”, Instituto de Información Científica , Estados Unidos
  • 2004 - Premio Robert Koch (Robert Koch Stiftung); Alemania (compartido con Jules A. Hoffmann y Shizuo Akira)
  • 2006 - Premio William B. Coley (Instituto de Investigación del Cáncer); Estados Unidos (compartido con Shizuo Akira)
  • 2006 - Gran Premio Charles-Léopold Mayer (Académie des Sciences); Francia
  • 2007 - Ganador del premio NIH/NIGMS MERIT; Estados Unidos
  • 2007 - Premio Balzan (Fundación Balzan Internacional); Italia y Suiza (compartido con Jules A. Hoffmann) [128]
  • 2008 - Premio Frederik B. Bang (Fundación Stanley Watson); Estados Unidos
  • 2008 - “ Citation Laureate ”, Thomson Reuters
  • 2009 - Premio anual de investigación científica del Instituto Will Rogers; Estados Unidos
  • 2009 - Premio del Centro Médico Albany en Medicina e Investigación Biomédica ; Estados Unidos (compartido con Charles A. Dinarello y Ralph M. Steinman) [129]
  • 2010 - Universidad de Chicago, Mención de mérito profesional; Estados Unidos
  • 2011 - Premio Shaw ; China (compartido con Jules A. Hoffmann y Ruslan M. Medzhitov) [130]
  • 2011 - Premio Nobel de Fisiología o Medicina; Suecia (compartido con Jules A. Hoffmann y Ralph M. Steinman) [1]
  • 2012 - Premio Drexel de Medicina en Inmunología; Estados Unidos
  • 2013 - Premio Conmemorativo Rabino Shai Shacknai en Inmunología e Investigación del Cáncer, Universidad Hebrea de Jerusalén, Israel
  • 2013 - Premio al Servicio Distinguido, Universidad de Chicago; Estados Unidos
  • 2013 - Premio Korsmeyer; Estados Unidos
  • 2016 - Premio al exalumno destacado de la UCSD; Estados Unidos

Doctorados honoris causa

  • 2007 - Doctor honoris causa por la Universidad Técnica de Múnich , Alemania
  • 2009 - Doctorado honorario, Universidad de Xiamen , China
  • 2012 - Profesor honorario del Trinity College , Irlanda
  • 2013 - Profesor honorario de la Universidad de Pekín , China
  • 2014 - Profesor honorario de la Universidad Jiao Tong de Shanghái (China)
  • 2014 - Presidente del Consejo del Instituto Beutler, Universidad de Xiamen, China
  • 2014 - Profesor honorario de la Universidad de Xiamen (China)
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Chile; Chile
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Marsella; Francia
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Brasilia; Brasil
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, [131] Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología (NTNU); Noruega
  • 2015 - Profesor honorario de la Universidad de Naresuan, Tailandia
  • 2016 - Doctorado honorario, Universidad de Atenas, Grecia
  • 2017 - Doctor Med. Honoris Causa, Universidad de Ottawa; Canadá
  • 2017 - Profesor honorario de la Universidad de Tianjin (China)
  • 2019 - Título honorario, Seminario Teológico Judío, Estados Unidos
  • 2019 - Laurea Magistrale honoris causa en Medicina e Chirurgia (LM41), [132] Universita Magna Grecia de Catanzaro; Italia

Familia

Bruce Beutler fue el tercer hijo de Ernest Beutler (1928-2008) y Brondelle May Beutler (née Fleisher; 1928-2019). Entre sus hermanos había dos hermanos mayores (Steven [n. 1952] y Earl [n. 1954]) y una hermana menor, Deborah [n. 1962]). [133]

Ernest Beutler fue un hematólogo y genetista médico famoso por sus estudios sobre la deficiencia de G-6-PD, [134] otras anemias hemolíticas , [135] [136] el metabolismo del hierro, [137] las enfermedades de almacenamiento de glicolípidos, [138] y las leucemias, [139] [140] así como por su descubrimiento de la inactivación del cromosoma X. [141]  Fue profesor y presidente del departamento en el Instituto de Investigación Scripps contemporáneamente con Bruce. Los dos colaboraron productivamente en varios temas antes de la muerte de Ernest Beutler en 2008. [12] [13] [142] [143] [144] [145]

Los padres de Ernest Beutler eran médicos. [146] La abuela paterna de Bruce Beutler, Kathe Beutler (de soltera Italiener, hija de Anna Rothstein, 1896-1999), [147] era pediatra y se formó en el hospital Charité de Berlín, donde obtuvo su diploma de médico en 1923. Käthe Italiener se casó con Alfred Beutler en 1925. Alfred Beutler, también médico, era primo del físico espectral Hans G. Beutler (1896-1942), que trabajó en el Instituto Kaiser Wilhelm y en la Universidad de Berlín antes de emigrar a los EE. UU. en 1936. Continuó su trabajo en la Universidad de Chicago hasta su muerte. [148]

Bruce Beutler se casó con Barbara Beutler (de soltera Lanzl) en 1980 y se divorció en 1988. La pareja tuvo tres hijos. [149] [150] [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc «Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011» (Nota de prensa). Fundación Nobel . 3 de octubre de 2011.
  2. ^ abc Poltorak, A.; Él, X.; Smirnova, I.; Liu, MI; Van Huffel, C.; Du, X.; Birdwell, D.; Alejos, E.; Silva, M.; Galanós, C.; Freudenberg, M.; Ricciardi-Castagnoli, P.; Layton, B.; Beutler, B. (11 de diciembre de 1998). "Señalización de LPS defectuosa en ratones C3H / HeJ y C57BL / 10ScCr: mutaciones en el gen Tlr4". Ciencia . 282 (5396): 2085–2088. doi : 10.1126/ciencia.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  3. ^ Hemmi, Hiroaki; Kaisho, Tsuneyasu; Takeuchi, Osamu; Sato, Shintaro; Sanjo, Hideki; Hoshino, Katsuaki; Horiuchi, Takao; Tomizawa, Hideyuki; Takeda, Kiyoshi; Akira, Shizuo (22 de enero de 2002). "Pequeños compuestos antivirales activan las células inmunitarias a través de la vía de señalización dependiente de TLR7 MyD88". Inmunología de la naturaleza . 3 (2): 196–200. doi :10.1038/ni758. ISSN  1529-2908. PMID  11812998. S2CID  1694900.
  4. ^ Hemmi, H.; Takeuchi, O.; Kawai, T.; Kaisho, T.; Sato, S.; Sanjo, H.; Matsumoto, M.; Hoshino, K.; Wagner, H.; Takeda, K.; Akira, S. (7 de diciembre de 2000). "Un receptor tipo Toll reconoce el ADN bacteriano". Naturaleza . 408 (6813): 740–745. Código Bib :2000Natur.408..740H. doi :10.1038/35047123. ISSN  0028-0836. PMID  11130078. S2CID  4405163.
  5. ^ Takeuchi, O.; Hoshino, K.; Kawai, T.; Sanjo, H.; Takada, H.; Ogawa, T.; Takeda, K.; Akira, S. (1 de octubre de 1999). "Funciones diferenciales de TLR2 y TLR4 en el reconocimiento de componentes de la pared celular bacteriana gramnegativa y grampositiva". Inmunidad . 11 (4): 443–451. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80119-3 . ISSN  1074-7613. PMID  10549626.
  6. ^ Takeuchi, O.; Kawai, T.; Mühlradt, PF; Morr, M.; Radolf, JD; Zychlinsky, A.; Takeda, K.; Akira, S. (1 de julio de 2001). "Discriminación de lipoproteínas bacterianas por el receptor tipo Toll 6". Inmunología internacional . 13 (7): 933–940. doi : 10.1093/intimm/13.7.933 . ISSN  0953-8178. PMID  11431423.
  7. ^ Takeuchi, Osamu; Sato, Shintaro; Horiuchi, Takao; Hoshino, Katsuaki; Takeda, Kiyoshi; Dong, Zhongyun; Modlin, Robert L.; Akira, Shizuo (1 de julio de 2002). "Vanguardia: papel del receptor tipo Toll 1 en la mediación de la respuesta inmunitaria a las lipoproteínas microbianas". Revista de inmunología . 169 (1): 10–14. doi : 10.4049/jimmunol.169.1.10 . ISSN  0022-1767. PMID  12077222. S2CID  22686400.
  8. ^ Ravindran, S. (2013). "Perfil de Bruce A. Beutler". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 110 (32): 12857–8. Bibcode :2013PNAS..11012857R. doi : 10.1073/pnas.1311624110 . PMC 3740904 . PMID  23858464. 
  9. ^ "Centro para la Genética de la Defensa del Huésped - UT Southwestern, Dallas, TX" . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  10. ^ "Premios Nobel judíos - Fisiología y medicina". www.science.co.il . Consultado el 29 de marzo de 2023 .
  11. ^ abc "Bruce A. Beutler - Biografía - NobelPrize.org" . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  12. ^ ab Beutler, E.; West, C.; Beutler, B. (octubre de 1974). "Polimorfismo electroforético de la glutatión peroxidasa". Anales de genética humana . 38 (2): 163–169. doi :10.1111/j.1469-1809.1974.tb01947.x. ISSN  0003-4800. PMID  4467780. S2CID  32294741.
  13. ^ ab Beutler, E.; Beutler, B.; Matsumoto, J. (15 de julio de 1975). "Actividad de glutatión peroxidasa de selenio inorgánico y seleno-DL-cisteína". Experientia . 31 (7): 769–770. doi :10.1007/BF01938453. ISSN  0014-4754. PMID  1140308. S2CID  26234261.
  14. ^ Ohno, S. (enero de 1977). "La función original de los antígenos MHC como sitio de anclaje general a la membrana plasmática de las proteínas que dirigen la organogénesis". Reseñas inmunológicas . 33 : 59–69. doi :10.1111/j.1600-065X.1977.tb00362.x. ISSN  0105-2896. PMID  66186. S2CID  45992817.
  15. ^ Beutler, B.; Nagai, Y.; Ohno, S.; Klein, G.; Shapiro, IM (marzo de 1978). "La expresión dependiente de HLA del antígeno HY organizador de testículos por células masculinas humanas". Cell . 13 (3): 509–513. doi :10.1016/0092-8674(78)90324-0. ISSN  0092-8674. PMID  77737. S2CID  33827976.
  16. ^ Easton, John (10 de octubre de 2011). "El exalumno Bruce Beutler, MD'81, recibirá el Premio Nobel de Medicina 2011". uchicago news . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  17. ^ "Bruce Beutler, MD". Sociedad Estadounidense de Investigación Clínica . Consultado el 18 de octubre de 2023 .
  18. ^ abc Beutler, B.; Greenwald, D.; Hulmes, J. D.; Chang, M.; Pan, Y. C.; Mathison, J.; Ulevitch, R.; Cerami, A. (1 de agosto de 1985). "Identidad del factor de necrosis tumoral y el factor secretado por macrófagos caquectina". Nature . 316 (6028): 552–554. Bibcode :1985Natur.316..552B. doi :10.1038/316552a0. ISSN  0028-0836. PMID  2993897. S2CID  4339006.
  19. ^ ab Beutler, B.; Mahoney, J.; Le Trang, N.; Pekala, P.; Cerami, A. (1 de mayo de 1985). "Purificación de caquectina, una hormona supresora de la lipoproteína lipasa secretada por células RAW 264.7 inducidas por endotoxina". The Journal of Experimental Medicine . 161 (5): 984–995. doi :10.1084/jem.161.5.984. ISSN  0022-1007. PMC 2187615 . PMID  3872925. 
  20. ^ Aggarwal, BB; Kohr, WJ; Hass, PE; Moffat, B.; Spencer, SA; Henzel, WJ; Bringman, TS; Nedwin, GE; Goeddel, DV; Harkins, RN (25 de febrero de 1985). "Factor de necrosis tumoral humano. Producción, purificación y caracterización". The Journal of Biological Chemistry . 260 (4): 2345–2354. doi : 10.1016/S0021-9258(18)89560-6 . ISSN  0021-9258. PMID  3871770.
  21. ^ abc Beutler, B.; Milsark, IW; Cerami, AC (30 de agosto de 1985). "La inmunización pasiva contra el factor de necrosis tumoral/caquectina protege a los ratones del efecto letal de la endotoxina". Science . 229 (4716): 869–871. Bibcode :1985Sci...229..869B. doi :10.1126/science.3895437. ISSN  0036-8075. PMID  3895437.
  22. ^ Dayer, JM; Beutler, B.; Cerami, A. (1 de diciembre de 1985). "El factor de necrosis tumoral/caquectina estimula la producción de colagenasa y prostaglandina E2 por las células sinoviales humanas y los fibroblastos dérmicos". The Journal of Experimental Medicine . 162 (6): 2163–2168. doi :10.1084/jem.162.6.2163. ISSN  0022-1007. PMC 2187983 . PMID  2999289. 
  23. ^ Feldmann, M.; Brennan, FM; Maini, RN (1996). "El papel de las citocinas en la artritis reumatoide". Revista Anual de Inmunología . 14 : 397–440. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.397. ISSN  0732-0582. PMID  8717520.
  24. ^ Engelmann, H.; Novick, D.; Wallach, D. (25 de enero de 1990). "Dos proteínas de unión al factor de necrosis tumoral purificadas a partir de orina humana. Evidencia de reactividad cruzada inmunológica con receptores del factor de necrosis tumoral de la superficie celular". The Journal of Biological Chemistry . 265 (3): 1531–1536. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40049-5 . ISSN  0021-9258. PMID  2153136.
  25. ^ Loetscher, H.; Pan, YC; Lahm, HW; Gentz, R.; Brockhaus, M.; Tabuchi, H.; Lesslauer, W. (20 de abril de 1990). "Clonación molecular y expresión del receptor del factor de necrosis tumoral humano de 55 kd". Cell . 61 (2): 351–359. doi :10.1016/0092-8674(90)90815-v. ISSN  0092-8674. PMID  2158862. S2CID  42245440.
  26. ^ Nophar, Y.; Kemper, O.; Brakebusch, C.; Englemann, H.; Zwang, R.; Aderka, D.; Holtmann, H.; Wallach, D. (1 de octubre de 1990). "Formas solubles de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF-R). El ADNc para el TNF-R tipo I, clonado utilizando datos de secuencia de aminoácidos de su forma soluble, codifica tanto la superficie celular como una forma soluble del receptor". The EMBO Journal . 9 (10): 3269–3278. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07526.x. ISSN  0261-4189. PMC 552060 . PMID  1698610. 
  27. ^ Schall, TJ; Lewis, M.; Koller, KJ; Lee, A.; Rice, GC; Wong, GH; Gatanaga, T.; Granger, GA; Lentz, R.; Raab, H. (20 de abril de 1990). "Clonación molecular y expresión de un receptor para el factor de necrosis tumoral humano". Cell . 61 (2): 361–370. doi :10.1016/0092-8674(90)90816-w. ISSN  0092-8674. PMID  2158863. S2CID  36187863.
  28. ^ Smith, CA; Davis, T.; Anderson, D.; Solam, L.; Beckmann, MP; Jerzy, R.; Dower, SK; Cosman, D.; Goodwin, RG (25 de mayo de 1990). "Un receptor para el factor de necrosis tumoral define una familia inusual de proteínas celulares y virales". Science . 248 (4958): 1019–1023. Bibcode :1990Sci...248.1019S. doi :10.1126/science.2160731. ISSN  0036-8075. PMID  2160731.
  29. ^ Poltorak, A.; Peppel, K.; Beutler, B. (28 de febrero de 1994). "Ensayo de transferencia de etiquetas mediado por receptor (RELAY): un nuevo método para la detección del factor de necrosis tumoral plasmático en concentraciones atmolares". Journal of Immunological Methods . 169 (1): 93–99. doi :10.1016/0022-1759(94)90128-7. ISSN  0022-1759. PMID  8133076.
  30. ^ ab Peppel, K.; Crawford, D.; Beutler, B. (1 de diciembre de 1991). "Una proteína quimérica de cadena pesada de IgG-receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) como antagonista bivalente de la actividad del TNF". The Journal of Experimental Medicine . 174 (6): 1483–1489. doi :10.1084/jem.174.6.1483. ISSN  0022-1007. PMC 2119031 . PMID  1660525. 
  31. ^ Gardner, Jonathan (1 de noviembre de 2021). "Un monopolio de tres décadas: cómo Amgen construyó una maraña de patentes alrededor de su fármaco más vendido | BioPharma Dive". BioPharma Dive . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  32. ^ Beutler, B.; Poltorak, A. (julio de 2001). "Sepsis y evolución de la respuesta inmune innata". Medicina de cuidados críticos . 29 (7 Suppl): S2–6, discusión S6–7. doi :10.1097/00003246-200107001-00002. ISSN  0090-3493. PMID  11445725.
  33. ^ Beutler, Bruce (1988). "Orquestación del shock séptico por citocinas: el papel de la caquectina (factor de necrosis tumoral)". En Roth, B. (ed.). Mecanismos moleculares y celulares del shock séptico . Nueva York: Alan R. Liss, Inc., págs. 219-235.
  34. ^ Beutler B (1992). "Citocinas en estado de shock: 1992". En Lamy M, Thijs LG (eds.). Mediadores de la sepsis . Heidelberg: Springer Berlin. págs. 51–67.
  35. ^ Johnson, AG; Gaines, S.; Landy, M. (1 de febrero de 1956). "Estudios sobre el antígeno O de Salmonella typhosa. V. Mejora de la respuesta de anticuerpos a antígenos proteicos por el lipopolisacárido purificado". The Journal of Experimental Medicine . 103 (2): 225–246. doi :10.1084/jem.103.2.225. ISSN  0022-1007. PMC 2136584 . PMID  13286429. 
  36. ^ ab Coutinho, A.; Meo, T. (diciembre de 1978). "Base genética de la falta de respuesta al lipopolisacárido en ratones C57BL/10Cr". Inmunogenética . 7 (1): 17–24. doi :10.1007/BF01843983. ISSN  0093-7711. PMID  21302052. S2CID  29425605.
  37. ^ Watson, J.; Riblet, R. (1 de noviembre de 1974). "Control genético de las respuestas a los lipopolisacáridos bacterianos en ratones. I. Evidencia de un único gen que influye en las respuestas mitogénicas e inmunogénicas a los lipopolisacáridos". The Journal of Experimental Medicine . 140 (5): 1147–1161. doi :10.1084/jem.140.5.1147. ISSN  0022-1007. PMC 2139714 . PMID  4138849. 
  38. ^ Sultzer, BM (21 de septiembre de 1968). "Control genético de las respuestas de los leucocitos a las endotoxinas". Nature . 219 (5160): 1253–1254. Bibcode :1968Natur.219.1253S. doi :10.1038/2191253a0. ISSN  0028-0836. PMID  4877918. S2CID  41633552.
  39. ^ Beutler, Bruce (enero de 2002). "Receptores tipo Toll: cómo funcionan y qué hacen". Current Opinion in Hematology . 9 (1): 2–10. doi :10.1097/00062752-200201000-00002. ISSN  1065-6251. PMID  11753071. S2CID  36843541.
  40. ^ Du, X.; Poltorak, A.; Silva, M.; Beutler, B. (1999). "Análisis de la transducción de señales de LPS mediada por Tlr4 en macrófagos mediante modificación mutacional del receptor". Células sanguíneas, moléculas y enfermedades . 25 (5–6): 328–338. doi :10.1006/bcmd.1999.0262. ISSN  1079-9796. PMID  10660480.
  41. ^ abc Poltorak, A.; Ricciardi-Castagnoli, P.; Citterio, S.; Beutler, B. (29 de febrero de 2000). "Contacto físico entre lipopolisacárido y receptor tipo toll 4 revelado por complementación genética". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (5): 2163–2167. Bibcode :2000PNAS...97.2163P. doi : 10.1073/pnas.040565397 . ISSN  0027-8424. PMC 15771 . PMID  10681462. 
  42. ^ Shimazu, R.; Akashi, S.; Ogata, H.; Nagai, Y.; Fukudome, K.; Miyake, K.; Kimoto, M. (7 de junio de 1999). "MD-2, una molécula que confiere capacidad de respuesta a lipopolisacáridos en el receptor tipo Toll 4". The Journal of Experimental Medicine . 189 (11): 1777–1782. doi :10.1084/jem.189.11.1777. ISSN  0022-1007. PMC 2193086 . PMID  10359581. 
  43. ^ Park, Beom Seok; Song, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie-Oh (30 de abril de 2009). "La base estructural del reconocimiento de lipopolisacáridos por el complejo TLR4-MD-2". Nature . 458 (7242): 1191–1195. Bibcode :2009Natur.458.1191P. doi :10.1038/nature07830. ISSN  1476-4687. PMID  19252480. S2CID  4396446.
  44. ^ Lemaitre, B.; Nicolas, E.; Michaut, L.; Reichhart, JM; Hoffmann, JA (20 de septiembre de 1996). "El casete del gen regulador dorsoventral spätzle/Toll/cactus controla la potente respuesta antifúngica en adultos de Drosophila". Cell . 86 (6): 973–983. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80172-5 . ISSN  0092-8674. PMID  8808632. S2CID  10736743.
  45. ^ Medzhitov, R.; Preston-Hurlburt, P.; Janeway, CA (24 de julio de 1997). "Un homólogo humano de la proteína Toll de Drosophila señala la activación de la inmunidad adaptativa". Nature . 388 (6640): 394–397. doi : 10.1038/41131 . ISSN  0028-0836. PMID  9237759. S2CID  4311321.
  46. ^ Kirschning, CJ; Wesche, H.; Merrill Ayres, T.; Rothe, M. (7 de diciembre de 1998). "El receptor tipo Toll humano 2 confiere capacidad de respuesta al lipopolisacárido bacteriano". The Journal of Experimental Medicine . 188 (11): 2091–2097. doi :10.1084/jem.188.11.2091. ISSN  0022-1007. PMC 2212382 . PMID  9841923. 
  47. ^ Yang, RB; Mark, MR; Gray, A.; Huang, A.; Xie, MH; Zhang, M.; Goddard, A.; Wood, WI; Gurney, AL; Godowski, PJ (17 de septiembre de 1998). "El receptor tipo Toll-2 media la señalización celular inducida por lipopolisacáridos". Nature . 395 (6699): 284–288. Bibcode :1998Natur.395..284Y. doi :10.1038/26239. ISSN  0028-0836. PMID  9751057. S2CID  4422827.
  48. ^ Beutler, B.; Poltorak, A. (junio de 2000). "Clonación posicional de Lps y el papel general de los receptores tipo Toll en la respuesta inmunitaria innata". European Cytokine Network . 11 (2): 143–152. ISSN  1148-5493. PMID  10903793.
  49. ^ Christensen, Sean R.; Shupe, Jonathan; Nickerson, Kevin; Kashgarian, Michael; Flavell, Richard A.; Shlomchik, Mark J. (septiembre de 2006). "El receptor tipo Toll 7 y el TLR9 determinan la especificidad de los autoanticuerpos y tienen funciones inflamatorias y reguladoras opuestas en un modelo murino de lupus". Inmunidad . 25 (3): 417–428. doi : 10.1016/j.immuni.2006.07.013 . ISSN  1074-7613. PMID  16973389.
  50. ^ Marrón, Grant J.; Cañete, Pablo F.; Wang, Hao; Medhavy, Arti; Huesos, Josías; Roco, Jonathan A.; Él, Yuke; Qin, Yuting; Capello, Jean; Ellyard, Julia I.; Bassett, Katharine; Shen, Qian; Burgio, Gaetan; Zhang, Yaoyuan; Turnbull, Cynthia (mayo de 2022). "La variación genética de ganancia de función de TLR7 causa lupus humano". Naturaleza . 605 (7909): 349–356. Código Bib :2022Natur.605..349B. doi :10.1038/s41586-022-04642-z. ISSN  1476-4687. PMC 9095492 . PMID  35477763. 
  51. ^ Leibler, Claire; John, Shinu; Elsner, Rebecca A.; Thomas, Kayla B.; Smita, Shuchi; Joachim, Stephen; Levack, Russell C.; Callahan, Derrick J.; Gordon, Rachael A.; Bastacky, Sheldon; Fukui, Ryutaro; Miyake, Kensuke; Gingras, Sebastien; Nickerson, Kevin M.; Shlomchik, Mark J. (octubre de 2022). "La disección genética de TLR9 revela funciones reguladoras complejas y proinflamatorias crípticas en el lupus del ratón". Nature Immunology . 23 (10): 1457–1469. doi :10.1038/s41590-022-01310-2. ISSN  1529-2916. PMC 9561083 . PMID  36151396. 
  52. ^ ab Baccala, Roberto; Gonzalez-Quintial, Rosana; Blasius, Amanda L.; Rimann, Ivo; Ozato, Keiko; Kono, Dwight H.; Beutler, Bruce; Theofilopoulos, Argyrios N. (19 de febrero de 2013). "El requisito esencial para IRF8 y SLC15A4 implica a las células dendríticas plasmocitoides en la patogénesis del lupus". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (8): 2940–2945. Bibcode :2013PNAS..110.2940B. doi : 10.1073/pnas.1222798110 . ISSN  1091-6490. PMC 3581947 . PMID  23382217. 
  53. ^ Kono, Dwight H.; Haraldsson, M. Katarina; Lawson, Brian R.; Pollard, K. Michael; Koh, Yi Ting; Du, Xin; Arnold, Carrie N.; Baccala, Roberto; Silverman, Gregg J.; Beutler, Bruce A.; Theofilopoulos, Argyrios N. (21 de julio de 2009). "La señalización TLR endosómica es necesaria para los autoanticuerpos antiácido nucleico y factor reumatoide en el lupus". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (29): 12061–12066. Bibcode :2009PNAS..10612061K. doi : 10.1073/pnas.0905441106 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 19574451  . 
  54. ^ Lau, Christina M.; Broughton, Courtney; Tabor, Abigail S.; Akira, Shizuo; Flavell, Richard A.; Mamula, Mark J.; Christensen, Sean R.; Shlomchik, Mark J.; Viglianti, Gregory A.; Rifkin, Ian R.; Marshak-Rothstein, Ann (7 de noviembre de 2005). "Los autoantígenos asociados al ARN activan las células B mediante la interacción combinada del receptor de antígeno de células B/receptor tipo Toll 7". The Journal of Experimental Medicine . 202 (9): 1171–1177. doi :10.1084/jem.20050630. ISSN  0022-1007. PMC 2213226 . PMID  16260486. 
  55. ^ Leadbetter, Elizabeth A.; Rifkin, Ian R.; Hohlbaum, Andreas M.; Beaudette, Britte C.; Shlomchik, Mark J.; Marshak-Rothstein, Ann (11 de abril de 2002). "Los complejos cromatina-IgG activan las células B mediante la interacción dual de los receptores IgM y Toll-like". Nature . 416 (6881): 603–607. doi :10.1038/416603a. ISSN  0028-0836. PMID  11948342. S2CID  4370544.
  56. ^ Viglianti, Gregory A.; Lau, Christina M.; Hanley, Timothy M.; Miko, Benjamin A.; Shlomchik, Mark J.; Marshak-Rothstein, Ann (diciembre de 2003). "Activación de células B autorreactivas por ADNdc CpG". Inmunidad . 19 (6): 837–847. doi : 10.1016/s1074-7613(03)00323-6 . ISSN  1074-7613. PMID  14670301.
  57. ^ Beutler, Bruce; Du, Xin; Xia, Yu (julio de 2007). "Resumen sobre genética avanzada en ratones". Nature Immunology . 8 (7): 659–664. doi :10.1038/ni0707-659. ISSN  1529-2908. PMID  17579639. S2CID  28309476.
  58. ^ ab Hoebe, K.; Du, X.; Georgel, P.; Janssen, E.; Tabeta, K.; Kim, SO; Goode, J.; Lin, P.; Mann, N.; Mudd, S.; Crozat, K.; Sovath, S.; Han, J.; Beutler, B. (14 de agosto de 2003). "Identificación de Lps2 como un transductor clave de la señalización TIR independiente de MyD88". Nature . 424 (6950): 743–748. Bibcode :2003Natur.424..743H. doi :10.1038/nature01889. ISSN  1476-4687. PMID  12872135. S2CID  15608748.
  59. ^ Hoebe, Kasper; Georgel, Philippe; Rutschmann, Sophie; Du, Xin; Mudd, Suzanne; Crozat, Karine; Sovath, Sosathya; Shamel, Luis; Hartung, Thomas; Zähringer, Ulrich; Beutler, Bruce (3 de febrero de 2005). "CD36 es un sensor de diacilglicéridos". Naturaleza . 433 (7025): 523–527. Código Bib :2005Natur.433..523H. doi : 10.1038/naturaleza03253. ISSN  1476-4687. PMID  15690042. S2CID  4406318.
  60. ^ ab Tabeta, Koichi; Hoebe, Kasper; Janssen, Edith M.; Du, Xin; Georgel, Philippe; Crozat, Karine; Mudd, Suzanne; Mann, Navjiwan; Sovath, Sosathya; Goode, Jason; Shamel, Louis; Herskovits, Anat A.; Portnoy, Daniel A.; Cooke, Michael; Tarantino, Lisa M. (15 de enero de 2006). "La mutación 3d de Unc93b1 altera la presentación y señalización de antígenos exógenos a través de los receptores tipo Toll 3, 7 y 9". Nature Immunology . 7 (2): 156–164. doi :10.1038/ni1297. ISSN  1529-2908. PMID  16415873. S2CID  33401155.
  61. ^ Croker, Ben A.; Lawson, Brian R.; Rutschmann, Sophie; Berger, Michael; Eidenschenk, Celine; Blasius, Amanda L.; Moresco, Eva Marie Y.; Sovath, Sosathya; Cengia, Louise; Shultz, Leonard D.; Theofilopoulos, Argyrios N.; Pettersson, Sven; Beutler, Bruce Alan (30 de septiembre de 2008). "La inflamación y la autoinmunidad causadas por una mutación de SHP1 dependen de IL-1, MyD88 y un desencadenante microbiano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (39): 15028–15033. Bibcode :2008PNAS..10515028C. doi : 10.1073/pnas.0806619105 . Revista de  Biología Molecular y Genética  . 
  62. ^ Shi, Hexin; Wang, Ying; Li, Xiaohong; Zhan, Xiaoming; Tang, Miao; Fina, Maggy; Su, Lijing; Pratt, David; Bu, Chun Hui; Hildebrand, Sara; Lyon, Stephen; Scott, Lindsay; Quan, Jiexia; Sun, Qihua; Russell, Jamie (7 de diciembre de 2015). "La activación de NLRP3 y la mitosis son eventos mutuamente excluyentes coordinados por NEK7, un nuevo componente del inflamasoma". Nature Immunology . 17 (3): 250–258. doi :10.1038/ni.3333. ISSN  1529-2916. PMC 4862588 . PMID  26642356. 
  63. ^ Sun, Lei; Jiang, Zhengfan; Acosta-Rodriguez, Victoria A.; Berger, Michael; Du, Xin; Choi, Jin Huk; Wang, Jianhui; Wang, Kuan-Wen; Kilaru, Gokhul K.; Mohawk, Jennifer A.; Quan, Jiexia; Scott, Lindsay; Hildebrand, Sara; Li, Xiaohong; Tang, Miao (6 de noviembre de 2017). "HCFC2 es necesario para la transcripción de Tlr3 dependiente de IRF1 e IRF2 y para la supervivencia durante las infecciones virales". The Journal of Experimental Medicine . 214 (11): 3263–3277. doi :10.1084/jem.20161630. ISSN  1540-9538. PMC 5679162 . PMID  28970238. 
  64. ^ Shi, Hexin; Sun, Lei; Wang, Ying; Liu, Aijie; Zhan, Xiaoming; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Anderton, Priscilla; Hildebrand, Sara; Quan, Jiexia; Ludwig, Sara; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (2 de marzo de 2021). "N4BP1 regula negativamente NF-κB al unirse e inhibir la oligomerización de NEMO". Nature Communications . 12 (1): 1379. Bibcode :2021NatCo..12.1379S. doi :10.1038/s41467-021-21711-5. ISSN  2041-1723. PMC 7925594 . PMID  33654074. 
  65. ^ Kim, You-Me; Brinkmann, Melanie M.; Paquet, Marie-Eve; Ploegh, Hidde L. (13 de marzo de 2008). "UNC93B1 entrega receptores tipo toll con detección de nucleótidos a los endolisosomas". Nature . 452 (7184): 234–238. Bibcode :2008Natur.452..234K. doi :10.1038/nature06726. ISSN  1476-4687. PMID  18305481. S2CID  4397023.
  66. ^ ab Casrouge, Armanda; Zhang, Shen-Ying; Eidenschenk, Céline; Jouanguy, Emmanuelle; Puel, Ana; Yang, Kun; Alcais, Alejandro; Picard, Capucine; Mahfoufi, Nora; Nicolás, Nathalie; Lorenzo, Lázaro; Plancoulaine, Sabine; Sénéchal, Brigitte; Geissmann, Frédéric; Tabeta, Koichi (13 de octubre de 2006). "Encefalitis por virus del herpes simple en deficiencia humana de UNC-93B". Ciencia . 314 (5797): 308–312. Código Bib : 2006 Ciencia... 314.. 308C. doi : 10.1126/ciencia.1128346 . ISSN  1095-9203. Número de modelo: PMID  16973841. Número de modelo: S2CID  12501759.
  67. ^ Blasius, Amanda L.; Arnold, Carrie N.; Georgel, Philippe; Rutschmann, Sophie; Xia, Yu; Lin, Pei; Ross, Charles; Li, Xiaohong; Smart, Nora G.; Beutler, Bruce (16 de noviembre de 2010). "Las proteínas del síndrome Slc15a4, AP-3 y Hermansky-Pudlak son necesarias para la señalización del receptor tipo Toll en células dendríticas plasmocitoides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (46): 19973–19978. Bibcode :2010PNAS..10719973B. doi : 10.1073/pnas.1014051107 . ISSN  1091-6490. PMC 2993408 . Número de modelo:  PMID21045126. 
  68. ^ Lazar, Daniel C.; Wang, Wesley W.; Chiu, Tzu-Yuan; Li, Weichao; Jadhav, Appaso M.; Wozniak, Jacob M.; Gazaniga, Nathalia; Theofilopoulos, Argyrios N.; Teijaro, John R.; Parker, Christopher G. (7 de octubre de 2022), Desarrollo guiado por quimioproteómica de inhibidores de SLC15A4 con actividad antiinflamatoria, doi :10.1101/2022.10.07.511216, S2CID  252820006
  69. ^ Beutler, Bruce; Crozat, Karine; Koziol, James A.; Georgel, Philippe (febrero de 2005). "Disección genética de la inmunidad innata a la infección: el modelo de citomegalovirus de ratón". Current Opinion in Immunology . 17 (1): 36–43. doi :10.1016/j.coi.2004.11.004. ISSN  0952-7915. PMID  15653308.
  70. ^ Beutler, Bruce; Eidenschenk, Celine; Crozat, Karine; Imler, Jean-Luc; Takeuchi, Osamu; Hoffmann, Jules A.; Akira, Shizuo (octubre de 2007). "Análisis genético de la resistencia a la infección viral". Nature Reviews. Inmunología . 7 (10): 753–766. doi :10.1038/nri2174. ISSN  1474-1741. PMID  17893693. S2CID  37705652.
  71. ^ Croker, B.; Crozat, K.; Berger, M.; Xia, Y.; Sovath, S.; Schaffer, L.; Eleftherianos, I.; Imler, JL; Beutler, B. (2007). "Los canales de potasio sensibles a ATP median la supervivencia durante la infección en mamíferos e insectos". Nature Genetics . 39 (12): 1453–1460. doi :10.1038/ng.2007.25. PMID  18026101. S2CID  41183715.
  72. ^ Brandl, Katharina; Rutschmann, Sophie; Li, Xiaohong; Du, Xin; Xiao, Nengming; Schnabl, Bernd; Brenner, David A.; Beutler, Bruce (3 de marzo de 2009). "Mayor sensibilidad a la colitis por DSS causada por una mutación hipomórfica de Mbtps1 que altera la respuesta de la proteína desplegada impulsada por ATF6". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (9): 3300–3305. Bibcode :2009PNAS..106.3300B. doi : 10.1073/pnas.0813036106 . ISSN  1091-6490. PMC 2651297 . PMID  19202076. 
  73. ^ Brandl, Katharina; Sun, Lei; Neppl, Christina; Siggs, Owen M.; Le Gall, Sylvain M.; Tomisato, Wataru; Li, Xiaohong; Du, Xin; Maennel, Daniela N.; Blobel, Carl P.; Beutler, Bruce (16 de noviembre de 2010). "La señalización de MyD88 en células no hematopoyéticas protege a los ratones contra la colitis inducida mediante la regulación de ligandos específicos del receptor de EGF". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (46): 19967–19972. Bibcode :2010PNAS..10719967B. doi : 10.1073/pnas.1014669107 . ISSN  1091-6490. PMC 2993336 . Número de modelo:  PMID21041656. 
  74. ^ Brandl, Katharina; Tomisato, Wataru; Li, Xiaohong; Neppl, Christina; Pirie, Elaine; Falk, Werner; Xia, Yu; Moresco, Eva Marie Y.; Baccala, Roberto; Theofilopoulos, Argyrios N.; Schnabl, Bernd; Beutler, Bruce (31 de julio de 2012). "La mutación del miembro 6 de la familia de dominios Yip1 (Yipf6) induce inflamación intestinal espontánea en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (31): 12650–12655. Bibcode :2012PNAS..10912650B. doi : 10.1073/pnas.1210366109 . ISSN  1091-6490. PMC 3412000 . Número de modelo:  PMID22802641. 
  75. ^ McAlpine, William; Sun, Lei; Wang, Kuan-Wen; Liu, Aijie; Jain, Ruchi; San Miguel, Miguel; Wang, Jianhui; Zhang, Zhao; Hayse, Braden; McAlpine, Sarah Grace; Choi, Jin Huk; Zhong, Xue; Ludwig, Sara; Russell, Jamie; Zhan, Xiaoming (4 de diciembre de 2018). "La señalización TLR endosómica excesiva causa enfermedad inflamatoria en ratones con función defectuosa del complejo SMCR8-WDR41-C9ORF72". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (49): E11523–E11531. Código Bibliográfico :2018PNAS..11511523M. doi : 10.1073/pnas.1814753115 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 30442666  . 
  76. ^ McAlpine, William; Wang, Kuan-Wen; Choi, Jin Huk; San Miguel, Miguel; McAlpine, Sarah Grace; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Zhan, Xiaoming; Choi, Mihwa; Wang, Tao; Bu, Chun Hui; Murray, Anne R.; Moresco, Eva Marie Y. (27 de septiembre de 2018). "La miosina de clase I MYO1D se une a los lípidos y protege contra la colitis". Modelos y mecanismos de enfermedades . 11 (9): dmm035923. doi :10.1242/dmm.035923. ISSN  1754-8411. PMC 6176994 . PMID  30279225. 
  77. ^ Wang, Kuan-Wen; Zhan, Xiaoming; McAlpine, William; Zhang, Zhao; Choi, Jin Huk; Shi, Hexin; Misawa, Takuma; Yue, Tao; Zhang, Duanwu; Wang, Ying; Ludwig, Sara; Russell, Jamie; Tang, Miao; Li, Xiaohong; Murray, Anne R. (4 de junio de 2019). "Mayor susceptibilidad a la colitis inducida químicamente causada por una señalización TLR endosómica excesiva en ratones deficientes en LRBA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (23): 11380–11389. Bibcode :2019PNAS..11611380W. doi : 10.1073/pnas.1901407116 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 31097594  . 
  78. ^ Turer, Emre; McAlpine, William; Wang, Kuan-Wen; Lu, Tianshi; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Zhan, Xiaoming; Wang, Tao; Zhan, Xiaowei; Bu, Chun-Hui; Murray, Anne R.; Beutler, Bruce (14 de febrero de 2017). "La creatina mantiene la homeostasis intestinal y protege contra la colitis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (7): E1273–E1281. Código Bibliográfico :2017PNAS..114E1273T. doi : 10.1073/pnas.1621400114 . ISSN  1091-6490. PMC 5321020 . PMID  28137860. 
  79. ^ SoRelle, Jeffrey A.; Chen, Zhe; Wang, Jianhui; Yue, Tao; Choi, Jin Huk; Wang, Kuan-Wen; Zhong, Xue; Hildebrand, Sara; Russell, Jamie; Scott, Lindsay; Xu, Darui; Zhan, Xiaowei; Bu, Chun Hui; Wang, Tao; Choi, Mihwa (abril de 2021). "Mutaciones dominantes de riesgo de atopia identificadas mediante análisis genético directo en ratones". Alergia . 76 (4): 1095–1108. doi :10.1111/all.14564. ISSN  1398-9995. PMC 7889751 . PMID  32810290. 
  80. ^ ab Chatenoud, Lucienne; Marquet, Cindy; Valette, Fabrice; Scott, Lindsay; Quan, Jiexia; Bu, Chun Hui; Hildebrand, Sara; Moresco, Eva Marie Y.; Bach, Jean-François; Beutler, Bruce (1 de junio de 2022). "Modulación de la diabetes autoinmune por mutaciones inducidas por N-etil-N-nitrosourea en ratones diabéticos no obesos". Modelos y mecanismos de enfermedades . 15 (6): dmm049484. doi :10.1242/dmm.049484. ISSN  1754-8411. PMC 9178510 . PMID  35502705. 
  81. ^ ab Foray, Anne-Perrine; Candon, Sophie; Hildebrand, Sara; Marquet, Cindy; Valette, Fabrice; Pecquet, Coralie; Lemoine, Sebastien; Langa-Vives, Francina; Dumas, Michael; Hu, Peipei; Santamaria, Pere; You, Sylvaine; Lyon, Stephen; Scott, Lindsay; Bu, Chun Hui (23 de noviembre de 2021). "La mutación de novo de la línea germinal en el gen de la fosfatasa de especificidad dual 10 acelera la diabetes autoinmune". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (47): e2112032118. Código Bibliográfico :2021PNAS..11812032F. doi : 10.1073/pnas.2112032118 . Revista de  Biología Molecular y Genética  . 
  82. ^ abc Zhang, Zhao; Turer, Emre; Li, Xiaohong; Zhan, Xiaoming; Choi, Mihwa; Tang, Miao; Press, Amanda; Smith, Steven R.; Divoux, Adeline; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (18 de octubre de 2016). "Resistencia a la insulina y diabetes causada por deficiencia de KBTBD2 genética o inducida por la dieta en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (42): E6418–E6426. Bibcode :2016PNAS..113E6418Z. doi : 10.1073/pnas.1614467113 . ISSN  1091-6490. PMC 5081616 . PMID  27708159. 
  83. ^ Turer, Emre E.; San Miguel, Miguel; Wang, Kuan-Wen; McAlpine, William; Ou, Feiya; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Zang, Zhao; Wang, Jianhui; Hayse, Braden; Evers, Bret; Zhan, Xiaoming; Russell, Jamie; Beutler, Bruce (18 de diciembre de 2018). "Una mutación hipomórfica viable de Arnt2 causa obesidad hiperfágica, diabetes y esteatosis hepática". Modelos y mecanismos de enfermedades . 11 (12): dmm035451. doi :10.1242/dmm.035451. ISSN  1754-8411. PMC 6307907 . PMID  30563851. 
  84. ^ abc Zhang, Zhao; Jiang, Yiao; Su, Lijing; Ludwig, Sara; Zhang, Xuechun; Tang, Miao; Li, Xiaohong; Anderton, Priscilla; Zhan, Xiaoming; Choi, Mihwa; Russell, Jamie; Bu, Chun-Hui; Lyon, Stephen; Xu, Darui; Hildebrand, Sara (1 de noviembre de 2022). "La obesidad causada por una mutación de OVOL2 revela funciones duales de OVOL2 en la promoción de la termogénesis y la limitación de la adipogénesis blanca". Metabolismo celular . 34 (11): 1860–1874.e4. doi :10.1016/j.cmet.2022.09.018. ISSN  1932-7420. PMC 9633419 . PMID  36228616. 
  85. ^ ab Berger, Michael; Krebs, Philippe; Crozat, Karine; Li, Xiaohong; Croker, Ben A.; Siggs, Owen M.; Popkin, Daniel; Du, Xin; Lawson, Brian R.; Theofilopoulos, Argyrios N.; Xia, Yu; Khovananth, Kevin; Moresco, Eva María; Satoh, Takashi; Takeuchi, Osamu (abril de 2010). "Una mutación Slfn2 provoca inmunodeficiencia linfoide y mieloide debido a la pérdida de la inactividad de las células inmunitarias". Inmunología de la naturaleza . 11 (4): 335–343. doi :10.1038/ni.1847. ISSN  1529-2916. PMC 2861894 . PMID  20190759. 
  86. ^ Siggs, Owen M.; Arnold, Carrie N.; Huber, Christoph; Pirie, Elaine; Xia, Yu; Lin, Pei; Nemazee, David; Beutler, Bruce (mayo de 2011). "La ATPasa de tipo P4 ATP11C es esencial para la linfopoyesis B en la médula ósea adulta". Nature Immunology . 12 (5): 434–440. doi :10.1038/ni.2012. ISSN  1529-2916. PMC 3079768 . PMID  21423172. 
  87. ^ Siggs, Owen M.; Li, Xiaohong; Xia, Yu; Beutler, Bruce (16 de enero de 2012). "ZBTB1 es un determinante del desarrollo linfoide". The Journal of Experimental Medicine . 209 (1): 19–27. doi :10.1084/jem.20112084. ISSN  1540-9538. PMC 3260866 . PMID  22201126. 
  88. ^ ab Choi, Jin Huk; Han, Jonghee; Theodoropoulos, Panayotis C.; Zhong, Xue; Wang, Jianhui; Medler, Dawson; Ludwig, Sara; Zhan, Xiaoming; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Gallagher, Thomas; Yu, Gang; Beutler, Bruce (3 de marzo de 2020). "Requisito esencial para la nicastrina en la zona marginal y el desarrollo de células B-1 B". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (9): 4894–4901. Bibcode :2020PNAS..117.4894C. doi : 10.1073/pnas.1916645117 . ISSN  1091-6490. PMC 7060662 . Número de modelo:  PMID32071239. 
  89. ^ ab Choi, Jin Huk; Zhong, Xue; McAlpine, William; Liao, Tzu-Chieh; Zhang, Duanwu; Fang, Beibei; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Nair-Gill, Evan; Zhang, Zhao; Wang, Kuan-Wen; Misawa, Takuma; Zhan, Xiaoming; Choi, Mihwa; Wang, Tao (10 de mayo de 2019). "LMBR1L regula la linfopoyesis a través de la señalización Wnt/β-catenina". Science . 364 (6440): eaau0812. doi :10.1126/science.aau0812. ISSN  1095-9203. PMC 7206793 . PMID  31073040. 
  90. ^ ab Choi, Jin Huk; Zhong, Xue; Zhang, Zhao; Su, Lijing; McAlpine, William; Misawa, Takuma; Liao, Tzu-Chieh; Zhan, Xiaoming; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Anderton, Priscilla; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (6 de abril de 2020). "Requisito extrínseco celular esencial para PDIA6 en el desarrollo linfoide y mieloide". Revista de Medicina Experimental . 217 (4): e20190006. doi :10.1084/jem.20190006. ISSN  1540-9538. PMC 7144532 . PMID  31985756. 
  91. ^ ab Zhang, Duanwu; Yue, Tao; Choi, Jin Huk; Nair-Gill, Evan; Zhong, Xue; Wang, Kuan-Wen; Zhan, Xiaoming; Li, Xiaohong; Choi, Mihwa; Tang, Miao; Quan, Jiexia; Hildebrand, Sara; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (octubre de 2019). "Trastorno inmunológico sindrómico causado por un alelo hipomórfico viable del componente del espliceosoma Snrnp40". Nature Immunology . 20 (10): 1322–1334. doi :10.1038/s41590-019-0464-4. ISSN  1529-2916. PMC 7179765 . PMID  31427773. 
  92. ^ ab Zhong, Xue; Choi, Jin Huk; Hildebrand, Sara; Ludwig, Sara; Wang, Jianhui; Nair-Gill, Evan; Liao, Tzu-Chieh; Moresco, James J.; Liu, Aijie; Quan, Jiexia; Sun, Qihua; Zhang, Duanwu; Zhan, Xiaoming; Choi, Mihwa; Li, Xiaohong (3 de mayo de 2022). "RNPS1 inhibe la señalización excesiva del factor de necrosis tumoral/receptor del factor de necrosis tumoral para apoyar la hematopoyesis en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 119 (18): e2200128119. Código Bibliográfico :2022PNAS..11900128Z. doi : 10.1073/pnas.2200128119 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 35482923  . 
  93. ^ ab Zhong, Xue; Su, Lijing; Yang, Yi; Nair-Gill, Evan; Tang, Miao; Anderton, Priscilla; Li, Xiaohong; Wang, Jianhui; Zhan, Xiaoming; Tomchick, Diana R.; Brautigam, Chad A.; Moresco, Eva Marie Y.; Choi, Jin Huk; Beutler, Bruce (14 de abril de 2020). "Estudios genéticos y estructurales de RABL3 revelan un papel esencial en el desarrollo y la función linfoide". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (15): 8563–8572. Bibcode :2020PNAS..117.8563Z. doi : 10.1073/pnas.2000703117 . ISSN  1091-6490. PMC 7165429 . Número de modelo:  PMID32220963. 
  94. ^ ab Misawa, Takuma; SoRelle, Jeffrey A.; Choi, Jin Huk; Yue, Tao; Wang, Kuan-Wen; McAlpine, William; Wang, Jianhui; Liu, Aijie; Tabeta, Koichi; Turer, Emre E.; Evers, Bret; Nair-Gill, Evan; Poddar, Subhajit; Su, Lijing; Ou, Feiya (24 de enero de 2020). "La inhibición mutua entre Prkd2 y Bcl6 controla la diferenciación de las células auxiliares foliculares T". Inmunología científica . 5 (43): eaaz0085. doi : 10.1126/sciimmunol.aaz0085. ISSN  2470-9468. PMC 7278039 . PMID  31980486. 
  95. ^ Arnold, Carrie N.; Pirie, Elaine; Dosenovic, Pia; McInerney, Gerald M.; Xia, Yu; Wang, Nathaniel; Li, Xiaohong; Siggs, Owen M.; Karlsson Hedestam, Gunilla B.; Beutler, Bruce (31 de julio de 2012). "Un análisis genético directo revela funciones de Nfkbid, Zeb1 y Ruvbl2 en la inmunidad humoral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (31): 12286–12293. doi : 10.1073/pnas.1209134109 . ISSN  1091-6490. PMC 3411946 . PMID  22761313. 
  96. ^ Choi, Jin Huk; Wang, Kuan-Wen; Zhang, Duanwu; Zhan, Xiaowei; Wang, Tao; Bu, Chun-Hui; Behrendt, Cassie L.; Zeng, Ming; Wang, Ying; Misawa, Takuma; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Zhan, Xiaoming; Scott, Lindsay; Hildebrand, Sara (14 de febrero de 2017). "El cambio de clase de IgD es iniciado por la microbiota y limitado al tejido linfoide asociado a la mucosa en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (7): E1196–E1204. Código Bibliográfico :2017PNAS..114E1196C. doi : 10.1073/pnas.1621258114 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 28137874  . 
  97. ^ Yue, Tao; Zhan, Xiaoming; Zhang, Duanwu; Jain, Ruchi; Wang, Kuan-Wen; Choi, Jin Huk; Misawa, Takuma; Su, Lijing; Quan, Jiexia; Hildebrand, Sara; Xu, Darui; Li, Xiaohong; Turer, Emre; Sun, Lei; Moresco, Eva Marie Y. (14 de mayo de 2021). "La protección de los ARNt por SLFN2 frente a la escisión inducida por estrés es esencial para la inmunidad mediada por células T". Science . 372 (6543): eaba4220. doi :10.1126/science.aba4220. ISSN  1095-9203. PMC 8442736 . PMID  33986151. 
  98. ^ ab Nair-Gill, Evan; Bonora, Massimo; Zhong, Xue; Liu, Aijie; Miranda, Amber; Stewart, Nathan; Ludwig, Sara; Russell, Jamie; Gallagher, Thomas; Pinton, Paolo; Beutler, Bruce (3 de mayo de 2021). "El control del flujo de calcio por Pacs1-Wdr37 promueve la quiescencia de los linfocitos y las enfermedades linfoproliferativas". The EMBO Journal . 40 (9): e104888. doi :10.15252/embj.2020104888. ISSN  1460-2075. PMC 8090855 . PMID  33630350. 
  99. ^ Du, X.; She, E.; Gelbart, T.; Truksa, J.; Lee, P.; Xia, Y.; Khovananth, K.; Mudd, S.; Mann, N.; Moresco, EMY; Beutler, E.; Beutler, B. (2008). "La serina proteasa TMPRSS6 es necesaria para detectar la deficiencia de hierro". Science . 320 (5879): 1088–1092. Bibcode :2008Sci...320.1088D. doi :10.1126/science.1157121. PMC 2430097 . PMID  18451267. 
  100. ^ Du, X.; Schwander, M.; Moresco, EMY; Viviani, P.; Haller, C.; Hildebrand, MS; Pak, K.; Tarantino, L.; Roberts, A.; Richardson, H.; Koob, G.; Najmabadi, H.; Ryan, AF; Smith, RJH; Muller, U.; Beutler, B. (2008). "Una catecol-O-metiltransferasa que es esencial para la función auditiva en ratones y humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 105 (38): 14609–14614. Bibcode :2008PNAS..10514609D. doi : 10.1073/pnas.0807219105 . PMC 2567147 . PMID  18794526. 
  101. ^ Blasius, Amanda L.; Brandl, Katharina; Crozat, Karine; Xia, Yu; Khovananth, Kevin; Krebs, Philippe; Smart, Nora G.; Zampolli, Antonella; Ruggeri, Zaverio M.; Beutler, Bruce A. (24 de febrero de 2009). "Los ratones con mutaciones de Dock7 presentan hipopigmentación generalizada y manchas blancas, pero muestran una función neurológica normal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (8): 2706–2711. Bibcode :2009PNAS..106.2706B. doi : 10.1073/pnas.0813208106 . ISSN  1091-6490. PMC 2650330 . Número de modelo:  PMID19202056. 
  102. ^ Rutschmann, Sophie; Crozat, Karine; Li, Xiaohong; Du, Xin; Hanselman, Jeffrey C.; Shigeoka, Alana A.; Brandl, Katharina; Popkin, Daniel L.; McKay, Dianne B.; Xia, Yu; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (abril de 2012). "Hipopigmentación y letalidad embrionaria materno-cigótica causada por una mutación hipomórfica mbtps1 en ratones". G3: Genes, Genomas, Genética . 2 (4): 499–504. doi :10.1534/g3.112.002196. ISSN  2160-1836. PMC 3337478 . PMID  22540041. 
  103. ^ Chen, Zhe; Holland, William; Shelton, John M.; Ali, Aktar; Zhan, Xiaoming; Won, Sungyong; Tomisato, Wataru; Liu, Chen; Li, Xiaohong; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (20 de mayo de 2014). "La mutación de Samd4 de ratón causa delgadez, miopatía, respiración mitocondrial desacoplada y señalización desregulada de mTORC1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (20): 7367–7372. Bibcode :2014PNAS..111.7367C. doi : 10.1073/pnas.1406511111 . ISSN  1091-6490. PMC 4034201 . PMID  24799716. 
  104. ^ ab Zhang, Zhao; Gallagher, Thomas; Scherer, Philipp E.; Beutler, Bruce (26 de mayo de 2020). "La disrupción específica de tejido de Kbtbd2 descubre características intrínsecas y extrínsecas de los adipocitos del síndrome de lipodistrofia adolescente". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (21): 11829–11835. Bibcode :2020PNAS..11711829Z. doi : 10.1073/pnas.2000118117 . ISSN  1091-6490. PMC 7260979 . PMID  32381739. 
  105. ^ ab Zhang, Zhao; Xun, Yu; Rong, Shunxing; Yan, Lijuan; SoRelle, Jeffrey A.; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Keller, Katie; Ludwig, Sara; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (16 de julio de 2022). "La pérdida de la GTPasa GM4951 relacionada con la inmunidad conduce a la enfermedad del hígado graso no alcohólico sin obesidad". Nature Communications . 13 (1): 4136. Bibcode :2022NatCo..13.4136Z. doi :10.1038/s41467-022-31812-4. ISSN  2041-1723. PMC 9288484 . PMID  35842425. 
  106. ^ Smyth, Ian; Du, Xin; Taylor, Martin S.; Justice, Monica J.; Beutler, Bruce; Jackson, Ian J. (14 de septiembre de 2004). "El gen de la matriz extracelular Frem1 es esencial para la adhesión normal de la epidermis embrionaria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (37): 13560–13565. Bibcode :2004PNAS..10113560S. doi : 10.1073/pnas.0402760101 . ISSN  0027-8424. PMC 518794 . PMID  15345741. 
  107. ^ Al-Fadhli, Fátima M.; Afqi, Manal; Sairafi, Mona Hamza; Almuntashri, Makki; Alharby, Essa; Alharbi, Ghadeer; Abdud Samad, Firoz; Hashmi, Jamil Amjad; Zaytuni, Dimá; Bahashwan, Ahmed A.; Choi, Jin Huk; Peake, Roy WA; Beutler, Bruce; Almontashiri, Naif AM (mayo de 2021). "La variante bialélica de pérdida de función en el gen de respuesta a la proteína desplegada PDIA6 se asocia con distrofia torácica asfixiante y diabetes de aparición neonatal". Genética Clínica . 99 (5): 694–703. doi :10.1111/cge.13930. ISSN  1399-0004. Número de modelo: PMID  33495992. Número de modelo: S2CID  231710148.
  108. ^ Israel, Laura; Wang, Ying; Bulek, Katarzyna; Della Mina, Erika; Zhang, Zhao; Pedergnana, Vicente; Chrabieh, Maya; Lemmens, Nicole A.; Sancho-Shimizu, Vanessa ; Descatoire, Marc; Lasseau, Théo; Israelsson, Elisabeth; Lorenzo, Lázaro; Yun, Ling; Belkadi, Aziz (23 de febrero de 2017). "La inmunidad adaptativa humana rescata un error innato de la inmunidad innata". Celúla . 168 (5): 789–800.e10. doi :10.1016/j.cell.2017.01.039. ISSN  1097-4172. PMC 5328639 . PMID  28235196. 
  109. ^ Melis, Maria Antonietta; Cau, Milena; Congiu, Rita; Sole, Gabriella; Barella, Susanna; Cao, Antonio; Westerman, Mark; Cazzola, Mario; Galanello, Renzo (octubre de 2008). "Una mutación en el gen TMPRSS6, que codifica una serina proteasa transmembrana que suprime la producción de hepcidina, en la anemia ferropénica familiar refractaria al hierro oral". Haematologica . 93 (10): 1473–1479. doi : 10.3324/haematol.13342 . ISSN  1592-8721. PMID  18603562. S2CID  23364362.
  110. ^ ab El Hayek, Lauretta; Tuncay, Islam Oguz; Nijem, Nadine; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Kaur, Kiran; Li, Xiaohong; Anderton, Priscilla; Tang, Miao; Gerard, Amanda; Heinze, Anja; Zacher, Pia; Alsaif, Hessa S.; Rad, Aboulfazl; Hassanpour, Kazem (22 de diciembre de 2020). "Mutaciones de KDM5A identificadas en el trastorno del espectro autista utilizando genética directa". eLife . 9 : e56883. doi : 10.7554/eLife.56883 . ISSN  2050-084X. PMC 7755391 . PMID  33350388. 
  111. ^ ab Rios, Jonathan J.; Denton, Kristin; Yu, Hao; Manickam, Kandamurugu; Garner, Shannon; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Rosenfeld, Jill A.; Liu, Pengfei; Munch, Jake; Sucato, Daniel J.; Beutler, Bruce; Wise, Carol A. (1 de junio de 2021). "La mutagénesis por saturación define nuevos modelos de ratón de deformidad grave de la columna vertebral". Modelos y mecanismos de enfermedades . 14 (6): dmm048901. doi :10.1242/dmm.048901. ISSN  1754-8411. PMC 8246263 . PMID  34142127. 
  112. ^ ab Ríos, Jonathan J.; Denton, Kristin; Russell, Jamie; Kozlitina, Julia; Ferreira, Carlos R.; Lewanda, Amy F.; Mayfield, Josué E.; Moresco, Eva; Luis, Sara; Tang, Miao; Li, Xiaohong; Lyon, Esteban; Khanshour, Anas; Paria, Nandina; Khalid, Aysha (agosto de 2021). "La mutagénesis por saturación de la línea germinal induce fenotipos esqueléticos en ratones". Revista de investigación de huesos y minerales . 36 (8): 1548-1565. doi :10.1002/jbmr.4323. ISSN  1523-4681. PMC 8862308 . PMID  33905568. 
  113. ^ Andrews, TD; Whittle, B.; Field, MA; Balakishnan, B.; Zhang, Y.; Shao, Y.; Cho, V.; Kirk, M.; Singh, M.; Xia, Y.; Hager, J.; Winslade, S.; Sjollema, G.; Beutler, B.; Enders, A. (mayo de 2012). "Secuenciación masivamente paralela del exoma del ratón para identificar con precisión mutaciones raras inducidas: una fuente inmediata para miles de nuevos modelos de ratón". Open Biology . 2 (5): 120061. doi :10.1098/rsob.120061. ISSN  2046-2441. PMC 3376740 . PMID  22724066. 
  114. ^ Bull, Katherine R.; Rimmer, Andrew J.; Siggs, Owen M.; Miosge, Lisa A.; Roots, Carla M.; Enders, Anselm; Bertram, Edward M.; Crockford, Tanya L.; Whittle, Belinda; Potter, Paul K.; Simon, Michelle M.; Mallon, Ann-Marie; Brown, Steve DM; Beutler, Bruce; Goodnow, Christopher C. (2013). "Desbloqueo del cuello de botella en genética avanzada utilizando secuenciación de genoma completo e identidad por descendencia para aislar mutaciones causales". PLOS Genetics . 9 (1): e1003219. doi : 10.1371/journal.pgen.1003219 . ISSN  1553-7404. PMC 3561070 . PMID  23382690. 
  115. ^ Xia, Yu; Won, Sungyong; Du, Xin; Lin, Pei; Ross, Charles; La Vine, Diantha; Wiltshire, Sean; Leiva, Gabriel; Vidal, Silvia M.; Whittle, Belinda; Goodnow, Christopher C.; Koziol, James; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (diciembre de 2010). "Mapeo de segregación masiva de mutaciones en cepas de ratones estrechamente relacionadas". Genética . 186 (4): 1139–1146. doi :10.1534/genetics.110.121160. ISSN  1943-2631. PMC 2998299 . PMID  20923982. 
  116. ^ ab Wang, Tao; Zhan, Xiaowei; Bu, Chun-Hui; Lyon, Stephen; Pratt, David; Hildebrand, Sara; Choi, Jin Huk; Zhang, Zhao; Zeng, Ming; Wang, Kuan-wen; Turer, Emre; Chen, Zhe; Zhang, Duanwu; Yue, Tao; Wang, Ying (3 de febrero de 2015). "Resolución en tiempo real de mutaciones puntuales que causan fenovariancia en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (5): E440–449. Bibcode :2015PNAS..112E.440W. doi : 10.1073/pnas.1423216112 . ISSN  1091-6490. PMC 4321302 . PMID  25605905. 
  117. ^ Wang, Tao; Bu, Chun Hui; Hildebrand, Sara; Jia, Gaoxiang; Siggs, Owen M.; Lyon, Stephen; Pratt, David; Scott, Lindsay; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Murray, Anne R.; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Bruce (30 de enero de 2018). "Probabilidad de daño proteico fenotípicamente detectable por mutaciones inducidas por ENU en la base de datos Mutagenetix". Nature Communications . 9 (1): 441. Bibcode :2018NatCo...9..441W. doi :10.1038/s41467-017-02806-4. ISSN  2041-1723. PMC 5789985 . PMID  29382827. 
  118. ^ ab Xu, Darui; Lyon, Stephen; Bu, Chun Hui; Hildebrand, Sara; Choi, Jin Huk; Zhong, Xue; Liu, Aijie; Turer, Emre E.; Zhang, Zhao; Russell, Jamie; Ludwig, Sara; Mahrt, Elena; Nair-Gill, Evan; Shi, Hexin; Wang, Ying (13 de julio de 2021). "Miles de mutaciones de línea germinal inducidas que afectan a las células inmunes identificadas mediante mapeo meiótico automatizado acoplado con aprendizaje automático". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (28): e2106786118. Bibcode :2021PNAS..11806786X. doi : 10.1073/pnas.2106786118 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 34260399  . 
  119. ^ Chen, Bo; Aredo, Bogale; Ding, Yi; Zhong, Xin; Zhu, Yuanfei; Zhao, Cynthia X.; Kumar, Ashwani; Xing, Chao; Gautron, Laurent; Lyon, Stephen; Russell, Jamie; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Anderton, Priscilla; Ludwig, Sara (9 de junio de 2020). "El análisis genético directo mediante cribado OCT identifica mutaciones de Sfxn3 que conducen a una degeneración progresiva de la retina externa en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (23): 12931–12942. Bibcode :2020PNAS..11712931C. doi : 10.1073/pnas.1921224117 . ISSN  1091-6490. PMC 7293615 . Número de modelo:  PMID32457148. 
  120. ^ Wang, Yibing; Cao, Liqin; Lee, Chia-Ying; Matsuo, Tomohiko; Wu, Kejia; Asher, Greg; Tang, Lijun; Saitoh, Tsuyoshi; Russell, Jamie; Klewe-Nebenius, Daniela; Wang, Li; Soya, Shingo; Hasegawa, Emi; Chérasse, Yoan; Zhou, Jiamin (23 de mayo de 2018). "Un cribado genético a gran escala identifica a Trpa1 como un quimiosensor de conductas de miedo innato evocadas por el olor de los depredadores". Nature Communications . 9 (1): 2041. Bibcode :2018NatCo...9.2041W. doi :10.1038/s41467-018-04324-3. ISSN  2041-1723. PMC 5966455 . Número de modelo:  PMID29795268. 
  121. ^ Morin, Matthew D.; Wang, Ying; Jones, Brian T.; Mifune, Yuto; Su, Lijing; Shi, Hexin; Moresco, Eva Marie Y.; Zhang, Hong; Beutler, Bruce; Boger, Dale L. (31 de octubre de 2018). "Diprovocimas: una nueva y excepcionalmente potente clase de agonistas del receptor tipo Toll". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (43): 14440–14454. doi :10.1021/jacs.8b09223. ISSN  1520-5126. PMC 6209530. PMID 30272974  . 
  122. ^ Morin, Matthew D.; Wang, Ying; Jones, Brian T.; Su, Lijing; Surakattula, Murali MRP; Berger, Michael; Huang, Hua; Beutler, Elliot K.; Zhang, Hong; Beutler, Bruce; Boger, Dale L. (26 de mayo de 2016). "Descubrimiento y relaciones estructura-actividad de las neoseptinas: una nueva clase de agonistas del receptor tipo Toll-4 (TLR4)". Revista de química medicinal . 59 (10): 4812–4830. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00177. ISSN  1520-4804. PMC 4882283 . PMID  27050713. 
  123. ^ Wang, Ying; Su, Lijing; Morin, Matthew D.; Jones, Brian T.; Mifune, Yuto; Shi, Hexin; Wang, Kuan-Wen; Zhan, Xiaoming; Liu, Aijie; Wang, Jianhui; Li, Xiaohong; Tang, Miao; Ludwig, Sara; Hildebrand, Sara; Zhou, Kejin (11 de septiembre de 2018). "El efecto adyuvante del nuevo agonista TLR1/TLR2 Diprovocim sinergiza con anti-PD-L1 para eliminar el melanoma en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (37): E8698–E8706. Código Bibliográfico :2018PNAS..115E8698W. doi : 10.1073/pnas.1809232115 . Revista de  Biología Molecular y Genética  . 
  124. ^ Wang, Ying; Su, Lijing; Morin, Matthew D.; Jones, Brian T.; Whitby, Landon R.; Surakattula, Murali MRP; Huang, Hua; Shi, Hexin; Choi, Jin Huk; Wang, Kuan-wen; Moresco, Eva Marie Y.; Berger, Michael; Zhan, Xiaoming; Zhang, Hong; Boger, Dale L. (16 de febrero de 2016). "Activación de TLR4/MD-2 por un agonista sintético sin similitud con LPS". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (7): E884–893. Código Bibliográfico :2016PNAS..113E.884W. doi : 10.1073/pnas.1525639113 . ISSN  1091-6490. Número de modelo : PMID 26831104  . 
  125. ^ Su, Lijing; Athamna, Muhammad; Wang, Ying; Wang, Junmei; Freudenberg, Marina; Yue, Tao; Wang, Jianhui; Moresco, Eva Marie Y.; He, Haoming; Zor, Tsaffrir; Beutler, Bruce (27 de julio de 2021). "Los sulfátidos son ligandos endógenos para el complejo TLR4-MD-2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (30): e2105316118. Bibcode :2021PNAS..11805316S. doi : 10.1073/pnas.2105316118 . ISSN  1091-6490. PMC 8325290 . PMID  34290146. 
  126. ^ Su, Lijing; Wang, Ying; Wang, Junmei; Mifune, Yuto; Morin, Matthew D.; Jones, Brian T.; Moresco, Eva Marie Y.; Boger, Dale L.; Beutler, Bruce; Zhang, Hong (28 de marzo de 2019). "Base estructural de la activación de TLR2/TLR1 por el agonista sintético Diprovocim". Revista de química medicinal . 62 (6): 2938–2949. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b01583. ISSN  1520-4804. PMC 6537610 . PMID  30829478. 
  127. ^ Yang, Ming-Hsiu; Russell, Jamie L.; Mifune, Yuto; Wang, Ying; Shi, Hexin; Moresco, Eva Marie Y.; Siegwart, Daniel J.; Beutler, Bruce; Boger, Dale L. (14 de julio de 2022). "Diprovocimas de próxima generación con potente actividad agonista humana y murina de TLR1/TLR2 que activan la respuesta inmunitaria innata y adaptativa". Revista de química medicinal . 65 (13): 9230–9252. doi :10.1021/acs.jmedchem.2c00419. ISSN  1520-4804. PMC 9283309 . PMID  35767437. 
  128. ^ "Bruce Beutler y Jules Hoffmann: Premio Balzan 2007 a la inmunidad innata". Fundación Internacional Premio Balzan . Consultado el 30 de noviembre de 2023 .
  129. ^ Eric (24 de abril de 2009). «Beutler de TSRI comparte el premio más grande de Estados Unidos en medicina». Del Mar Times . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  130. ^ "2011 Life Science & Medicine". Premio Shaw . Consultado el 30 de noviembre de 2023 .
  131. ^ Kristoffer Furberg (20 de marzo de 2015). "169 nye NTNU-doktorer hedret". Universitetsavisa (en noruego). Archivado desde el original el 14 de julio de 2018 . Consultado el 25 de marzo de 2015 .
  132. ^ "Umg, laurea honoris causa al Premio Nobel Bruce Alan Beutler". 23 de septiembre de 2019.
  133. ^ Beutler, Bruce (1 de enero de 2009). "Ernest Beutler (1928–2008)". Haematologica . 94 (1): 154–156. doi : 10.3324/haematol.13863 . ISSN  1592-8721. PMC 2625414 . PMID  19118377. S2CID  43531611. 
  134. ^ Beutler, E. (febrero de 1959). "El efecto hemolítico de la primaquina y compuestos relacionados: una revisión". Sangre . 14 (2): 103–139. doi : 10.1182/blood.V14.2.103.103 . ISSN  0006-4971. PMID  13618370.
  135. ^ Beutler, Ernest (1971). Metabolismo de los glóbulos rojos: un manual de métodos bioquímicos . Nueva York: Grune and Stratton.
  136. ^ Beutler E (2006). "Trastornos de los glóbulos rojos resultantes de anomalías enzimáticas". En Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT (eds.). Williams Hematology . Nueva York: McGraw-Hill. págs. 603–632.
  137. ^ Beutler, E (febrero de 1961). "Hematología: metabolismo del hierro". Revista Anual de Medicina . 12 (1): 195–210. doi :10.1146/annurev.me.12.020161.001211. ISSN  0066-4219.
  138. ^ Beutler, Ernest (julio de 2006). "Enfermedades por almacenamiento lisosomal: historia natural y aspectos éticos y económicos". Genética molecular y metabolismo . 88 (3): 208–215. doi :10.1016/j.ymgme.2006.01.010. ISSN  1096-7192. PMID  16515872.
  139. ^ Beutler, E.; Blume, KG; Bross, KJ; Chillar, RK; Ellington, OB; Fahey, JL; Farbstein, MJ; Schmidt, GM; Spruce, WE; Turner, MA (1979). "Trasplante de médula ósea como tratamiento de elección para pacientes adultos de "buen riesgo" con leucemia aguda". Transactions of the Association of American Physicians . 92 : 189–195. ISSN  0066-9458. PMID  398617.
  140. ^ Piro, LD; Carrera, CJ; Carson, DA; Beutler, E. (19 de abril de 1990). "Remisiones duraderas en leucemia de células pilosas inducidas por una única infusión de 2-clorodesoxiadenosina". The New England Journal of Medicine . 322 (16): 1117–1121. doi : 10.1056/NEJM199004193221605 . ISSN  0028-4793. PMID  1969613.
  141. ^ Beutler, E.; Yeh, M.; Fairbanks, VF (15 de enero de 1962). "La hembra humana normal como un mosaico de actividad del cromosoma X: estudios que utilizan el gen de la deficiencia de C-6-PD como marcador". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 48 (1): 9–16. Bibcode :1962PNAS...48....9B. doi : 10.1073/pnas.48.1.9 . ISSN  0027-8424. PMC 285481 . PMID  13868717. 
  142. ^ Beutler, Bruce; Beutler, Ernest (12 de diciembre de 2002). "Polimorfismos del receptor tipo Toll 4 y aterogénesis". The New England Journal of Medicine . 347 (24): 1978–1980, respuesta del autor 1978–1980. doi :10.1056/NEJM200212123472416. ISSN  1533-4406. PMID  12479194.
  143. ^ Beutler, E.; Gelbart, T.; Han, JH; Koziol, JA; Beutler, B. (enero de 1989). "Evolución del genoma y el código genético: selección a nivel de dinucleótidos por metilación y escisión de polirribonucleótidos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (1): 192–196. Bibcode :1989PNAS...86..192B. doi : 10.1073/pnas.86.1.192 . ISSN  0027-8424. PMC 286430 . PMID  2463621. 
  144. ^ Truksa, Jaroslav; Gelbart, Terri; Peng, Hongfan; Beutler, Ernest; Beutler, Bruce; Lee, Pauline (noviembre de 2009). "La supresión del gen Hamp que codifica la hepcidina permite una sobrecarga de hierro en ratones que carecen tanto de hemojuvelina como de matriptasa-2/TMPRSS6". British Journal of Haematology . 147 (4): 571–581. doi : 10.1111/j.1365-2141.2009.07873.x . ISSN  1365-2141. PMID  19751239. S2CID  205266224.
  145. ^ Du, Xin; She, Ellen; Gelbart, Terri; Truksa, Jaroslav; Lee, Pauline; Xia, Yu; Khovananth, Kevin; Mudd, Suzanne; Mann, Navjiwan; Moresco, Eva Marie Y.; Beutler, Ernest; Beutler, Bruce (23 de mayo de 2008). "La serina proteasa TMPRSS6 es necesaria para detectar la deficiencia de hierro". Science . 320 (5879): 1088–1092. Bibcode :2008Sci...320.1088D. doi :10.1126/science.1157121. ISSN  1095-9203. PMC 2430097 . PMID  18451267. 
  146. ^ Wailoo, Keith. "Ernest Beutler QA - Hematology.org" . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  147. ^ Hildebrandt, Sabina; Kammertons, Thomas; Lechner, cristiano; Schmitt, Philipp; Schumann, Ralf R. (2019). "Dra. Käthe Beutler, 1896-1999". Revista Medizinhistorisches . 54 (4): 294–346. doi : 10.25162/mhj-2019-0009. ISSN  0025-8431. S2CID  213008951.
  148. ^ "HANS G. BEUTLER, 46, FÍSICO, HA MUERTO; Asistente de investigación en la facultad de la Universidad de Chicago era espectroscopista". The New York Times . 19 de diciembre de 1942 . Consultado el 9 de marzo de 2023 .
  149. ^ "Lamplighter tiene vínculos con el ganador del premio Nobel - People Newspapers". 5 de octubre de 2011. Consultado el 30 de noviembre de 2023 .
  150. ^ "Bruce A Beutler". El premio Shaw . Consultado el 30 de noviembre de 2023 .
  • Sitio web oficial
  • Logotipo de WikisourceTrabajos sobre el tema Bruce Beutler en Wikisource
  • Bruce A. Beutler en Nobelprize.orgIncluyendo la conferencia Nobel Cómo los mamíferos detectan las infecciones: desde las endotoxinas hasta los receptores tipo Toll
  • Iniciativa de inspiración para el Premio Nobel
  • Publicaciones científicas: todas las publicaciones de artículos de Bruce A. Beutler enumeradas en PubMed.
  • Cómo percibimos los microbios: disección genética de la inmunidad innata en insectos y mamíferos – Breve revisión de trabajos recientes, escritos con Jules A. Hoffmann.
  • El prospector persistente - Dr. Bruce Beutler por Ruth Williams
  • Presentación en video de 2011 a cargo del Dr. Bruce Beutler en la Universidad de Texas
  • El descubrimiento de TLR4 y su Premio Nobel se exhiben en el Museo Perot de Naturaleza y Ciencia en Dallas, Texas.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bruce_Beutler&oldid=1250047553"