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Articulo de referencia

Briostatina

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Las briostatinas son un grupo de lactonas macrólidas de (simbiontes bacterianos de) el organismo marino Bugula neritina que fueron recolectadas y proporcionadas por primera vez al grupo de descubrimiento de fármacos anticancerígenos de JL Hartwell en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) por Jack Rudloe . [ 1 ] Las briostatinas son potentes moduladores de la proteína quinasa C. Se han estudiado en ensayos clínicos como agentes anticancerígenos , como agentes contra el VIH/SIDA y en personas con enfermedad de Alzheimer .

Efectos biológicos

La briostatina 1 es un potente modulador de la proteína quinasa C (PKC). [ 2 ]

Mostró actividad en pruebas de laboratorio en células y animales modelo, por lo que se llevó a ensayos clínicos. Hasta 2014 se habían realizado más de treinta ensayos clínicos, utilizando briostatina sola y en combinación con otros agentes, tanto en tumores sólidos como en tumores hematológicos; no mostró una relación riesgo-beneficio lo suficientemente buena como para avanzar más. [ 3 ]

Mostró resultados suficientemente prometedores en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer como para que se iniciara un ensayo de fase II en 2010; [ 4 ] el ensayo fue patrocinado por el Instituto de Neurociencias Blanchette Rockefeller. [ 5 ] Científicos de ese instituto fundaron una empresa llamada Neurotrope, [ 6 ] y lanzaron otro ensayo clínico en la enfermedad de Alzheimer, [ 7 ] cuyos resultados preliminares se publicaron en 2017. [ 8 ] [ 9 ]

La briostatina también se ha estudiado en personas con VIH. [ 2 ]

Química

La briostatina 1 fue aislada por primera vez en la década de 1960 por George Pettit a partir de extractos de una especie de briozoo , Bugula neritina , basándose en investigaciones de muestras originalmente proporcionadas por Jack Rudloe al grupo de descubrimiento de fármacos anticancerígenos de Jonathan L. Hartwell en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). [ 1 ] La estructura de la briostatina 1 se determinó en 1982. [ 10 ] Hasta 2010 se habían aislado 20 briostatinas diferentes. [ 11 ]

La baja concentración en los briozoos (para extraer un gramo de briostatina, se necesita aproximadamente una tonelada de briozoos crudos) hace que la extracción no sea viable para la producción a gran escala. Debido a la complejidad estructural, la síntesis total ha resultado difícil, y solo se han informado unas pocas síntesis totales hasta el momento. Se han publicado síntesis totales para las briostatinas 1, 2, 3, 7, 9 y 16. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Entre ellas , la síntesis total de Wender de la briostatina 1 [ 19 ] es la síntesis más corta de cualquier briostatina informada hasta la fecha.

También se han preparado varios análogos sintéticos estructuralmente más simples que presentan un perfil biológico similar y, en algunos casos, una mayor potencia, lo que puede proporcionar un suministro práctico para uso clínico. [ 20 ]

Biosíntesis

B. Ruta biosintética de Neritina para las briostatinas.

En B. Neritina, la biosíntesis de briostatina se lleva a cabo mediante un grupo de sintasas de policétidos de tipo I , bry. BryR es el homólogo del metabolismo secundario de la HMG-CoA sintasa, que es la PKS en el metabolismo primario bacteriano. En la vía de la briostatina, el módulo BryR cataliza la β-ramificación entre una proteína transportadora de acilo (ACP-a) aceptora de acetoacetilo local y una proteína transportadora de acilo (ACP-d) BryU acetil-ACP donadora apropiada. [ 21 ]

El primer paso consiste en la carga de una unidad de malonilo en una molécula discreta de BryU ACP-d dentro de un módulo inicial de BryA. El producto BryU extendido en BryA se carga entonces en una cadena lateral de cisteína de BryR para interactuar con ACP-a. Tras la interacción, BryR cataliza la β-ramificación, facilitando una reacción aldólica entre el carbono alfa de la unidad BryU y la β-cetona de ACP-a, lo que produce un producto similar a los productos HMGS del metabolismo primario. Después de la β-ramificación, la deshidratación posterior por un homólogo de la enoil-CoA hidratasa BryT (ECH), así como la O-metilación de BryA y la isomerización del doble enlace de BryB del producto HMGS generado, se llevan a cabo en dominios específicos del clúster bry. Estos pasos posteriores a la β-ramificación generan las fracciones de vinil metiléster que se encuentran en todas las briostatinas de productos naturales. Finalmente, BryC y BryD son responsables de la extensión adicional, el cierre del anillo de pirano y la ciclación del producto HMGS para producir el nuevo producto briostatina. [ 22 ]

En presencia de BryR, se observó la conversión de ACP-d a holo-ACP-d antes de la β-ramificación. Se demostró que BryR tiene alta especificidad por ACP-d solo después de esta conversión. La especificidad por estos grupos unidos a proteínas es una característica que diferencia a los homólogos de HMGS que se encuentran en el metabolismo primario, donde HMGS actúa típicamente sobre sustratos ligados a la coenzima A, de aquellos que se encuentran en las vías de la sintasa de péptidos no ribosomales (NRPS) o PKS, como la vía de la briostatina. [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 Halford B (24 de octubre de 2011). "La historia de las briostatinas" . Chemical and Engineering News . 89 (43): 10– 17. doi : 10.1021/cen-v089n043.p010 .
  2. 1 2 Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (febrero de 2014). "Productos naturales marinos: briostatinas en estudios preclínicos y clínicos" . Pharmaceutical Biology . 52 (2): 237– 42. doi : 10.3109/13880209.2013.804100 . PMID 24033119 . 
  3. ↑ nombre=Kollar2014rev> Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (febrero de 2014). "Productos naturales marinos: briostatinas en estudios preclínicos y clínicos" . Pharmaceutical Biology . 52 (2): 237– 42. doi : 10.3109/13880209.2013.804100 . PMID 24033119 . 
  4. ↑ Trindade-Silva AE, Lim-Fong GE, Sharp KH, Haygood MG (diciembre de 2010). "Briostatinas: contexto biológico y perspectivas biotecnológicas" . Current Opinion in Biotechnology . 21 (6): 834– 42. doi : 10.1016/j.copbio.2010.09.018 . PMC 4497553. PMID 20971628 .  
  5. ↑ Número de ensayo clínico NCT00606164 para "Estudio de seguridad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de la briostatina 1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
  6. ↑ "Investigadores del Alzheimer descubren que la briostatina puede ralentizar e incluso revertir la progresión de la enfermedad" . Alzheimer's News Today . 19 de agosto de 2014.
  7. ↑ Número de ensayo clínico NCT02431468 para "Estudio que evalúa la briostatina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
  8. ↑ Taylor NP (1 de mayo de 2017). "Neurotrope no alcanza el objetivo principal en un ensayo sobre Alzheimer" . FierceBiotech .
  9. ↑ Nelson TJ, Sun MK, Lim C, Sen A, Khan T, Chirila FV, Alkon DL (2017). " Efectos de la briostatina sobre la función cognitiva y la PKCɛ en los ensayos de fase IIa y de acceso ampliado de la enfermedad de Alzheimer" . Journal of Alzheimer's Disease . 58 (2): 521– 535. doi : 10.3233/JAD-170161 . PMC 5438479. PMID 28482641 .  
  10. ↑ Pettit GR, Cherry Herald L, Doubek DL, Herald DL, Arnold E, Clardy J (1982). "Aislamiento y estructura de la briostatina 1". J. Am. Chem. Soc . 104 (24): 6846– 6848. doi : 10.1021/ja00388a092 .
  11. ↑ Hale KJ, Manaviazar S (abril de 2010). "Nuevos enfoques para la síntesis total de los macrólidos antitumorales de briostatina". Chemistry: An Asian Journal . 5 (4): 704– 54. doi : 10.1002/asia.200900634 . PMID 20354984 . 
  12. ^ Keck GE, Poudel YB, Cummins TJ, Rudra A, Covel JA (febrero de 2011). "Síntesis total de briostatina 1" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 133 (4): 744– 7. doi : 10.1021/ja110198y . PMC 3030632 . PMID 21175177 .  
  13. ↑ Evans DA, Carter PH, Carreira EM, Charette AB, Prunet JA, Lautens M (1999). "Síntesis total de briostatina 2". J. Am. Chem. Soc . 121 (33): 7540– 7552. doi : 10.1021/ja990860j .
  14. ↑ Ohmori K, Ogawa Y, Obitsu T, Ishikawa Y, Nishiyama S, Yamamura S (julio de 2000). "Síntesis total de briostatina". Angewandte Chemie . 39 (13): 2290– 2294. doi : 10.1002/1521-3773(20000703)39:13 < 2290::AID-ANIE2290 > 3.0.CO ; 2-6 . PMID 10941067 . 
  15. ↑ Kageyama M, Tamura T, Nantz MH, Roberts JC, Somfai P, Whritenour DC, Masamune S (1990). "Síntesis de briostatina 7". J. Am. Chem. Soc . 112 (20): 7407– 7408. doi : 10.1021/ja00176a058 .
  16. ↑ Lu Y, Woo SK, Krische MJ (septiembre de 2011). "Síntesis total de briostatina 7 mediante hidrogenación con formación de enlaces CC" . Journal of the American Chemical Society . 133 (35): 13876–9 . doi : 10.1021/ja205673e . PMC 3164899. PMID 21780806 .  
  17. ↑ Wender PA, Schrier AJ (junio de 2011). " Síntesis total de briostatina 9" . Journal of the American Chemical Society . 133 (24): 9228–31 . doi : 10.1021/ja203034k . PMC 3129979. PMID 21618969 .  
  18. ↑ Trost BM, Dong G (noviembre de 2008). "Síntesis total de briostatina 16 mediante enfoques quimioselectivos y con economía atómica" . Nature . 456 ( 7221): 485–8 . Bibcode : 2008Natur.456..485T . doi : 10.1038/nature07543 . PMC 2728752. PMID 19037312 .  
  19. 1 2 Wender PA, Hardman CT, Ho S, Jeffreys MS, Maclaren JK, Quiroz RV, Ryckbosch SM, Shimizu AJ, Sloane JL, Stevens MC (octubre de 2017). "Síntesis escalable de briostatina 1 y análogos, compuestos adyuvantes prometedores contra el VIH latente" . Science . 358 ( 6360): 218– 223. Bibcode : 2017Sci...358..218W . doi : 10.1126/science.aan7969 . PMC 5714505. PMID 29026042 .  
  20. ↑ Wender PA, Baryza JL, Bennett CE, Bi FC, Brenner SE, Clarke MO, Horan JC, Kan C, Lacôte E, Lippa B, Nell PG, Turner TM (noviembre de 2002). "Síntesis práctica de un análogo novedoso y altamente potente de la briostatina". Journal of the American Chemical Society . 124 (46): 13648–9 . doi : 10.1021/ja027509+ . PMID 12431074 . 
  21. 1 2 Buchholz TJ, Rath CM, Lopanik NB, Gardner NP, Håkansson K, Sherman DH (octubre de 2010). "Ramificación β de policétidos en la biosíntesis de briostatina: identificación de donantes sustitutos de acetil-ACP para BryR, una sintasa de HMG-ACP" . Química y Biología . 17 (10): 1092–100 . doi : 10.1016/j.chembiol.2010.08.008 . PMC 2990979. PMID 21035732 .  
  22. ↑ Slocum ST, Lowell AN, Tripathi AN, Shende VV, Smith JL, Sherman DH (2018). "Análisis quimioenzimático de la ramificación β de policétidos en la vía de la briostatina". Enzimas marinas y metabolismo especializado - Parte A. Métodos en enzimología. Vol. 604. págs. 207–236 . doi : 10.1016/bs.mie.2018.01.034 . ISBN   9780128139592. PMC 6327954 . PMID 29779653 .  

Lecturas adicionales

  • Proksch P, Edrada RA, Ebel R (julio de 2002). "Fármacos procedentes de los mares: estado actual e implicaciones microbiológicas". Microbiología Aplicada y Biotecnología . 59 ( 2–3 ): 125–34 . doi : 10.1007/s00253-002-1006-8 . PMID 12111137. S2CID 29833324 .  
  • Kilham C. "La importancia de los medicamentos procedentes del mar" . Fox News Health . Archivado del original el 25 de abril de 2012.
  • "Bryostatina 1" . Aphios Corporation. Archivado del original el 20 de diciembre de 2013. Consultado el 19 de diciembre de 2013 .
  • "Bryostatina 2" . Aphios Corporation. Archivado del original el 12 de noviembre de 2012. Consultado el 19 de diciembre de 2013 .
  • "Bryostatina 3" . Aphios Corporation. Archivado del original el 20 de diciembre de 2013. Consultado el 19 de diciembre de 2013 .