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proteína C reactiva

La proteína C reactiva ( PCR ) es una proteína pentamérica anular (en forma de anillo) presente en el plasma sanguíneo , cuya concentración circulante aumenta en respuesta a la ...

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La proteína C reactiva ( PCR ) es una proteína pentamérica anular (en forma de anillo) presente en el plasma sanguíneo , cuya concentración circulante aumenta en respuesta a la inflamación . Es una proteína de fase aguda de origen hepático que se incrementa tras la secreción de interleucina-6 por macrófagos y linfocitos T. Su función fisiológica consiste en unirse a la lisofosfatidilcolina expresada en la superficie de células muertas o moribundas (y algunos tipos de bacterias) para activar el sistema del complemento a través de C1q . [ 5 ]

La PCR es sintetizada por el hígado [ 6 ] en respuesta a factores liberados por macrófagos , linfocitos T y adipocitos [ 7 ] . Pertenece a la familia de proteínas pentraxinas [ 6 ] . No está relacionada con el péptido C (insulina) ni con la proteína C (coagulación sanguínea). La proteína C reactiva fue el primer receptor de reconocimiento de patrones (PRR) identificado [ 8 ] .

Historia y etimología

Descubierta por Tillett y Francis en 1930, [ 9 ] inicialmente se pensó que la PCR podría ser una secreción patógena, ya que se encontraba elevada en diversas enfermedades, incluido el cáncer . [ 6 ] El posterior descubrimiento de la síntesis hepática (producida en el hígado) demostró que se trata de una proteína endógena. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Inicialmente, la PCR se medía mediante la reacción de Quellung , que daba un resultado positivo o negativo. Actualmente, se utilizan métodos más precisos que emplean la dispersión dinámica de la luz tras la reacción con anticuerpos específicos para la PCR. [ 13 ]

La PCR recibió ese nombre porque se identificó por primera vez como una sustancia en el suero de pacientes con inflamación aguda que reaccionaba con el polisacárido de la pared celular (polisacárido C) del neumococo . [ 14 ]

Genética y estructura

Es un miembro de la familia de las pentraxinas pequeñas (también conocidas como pentraxinas cortas). [ 15 ] El polipéptido codificado por este gen tiene 224 aminoácidos. [ 16 ] El polipéptido completo no está presente en el cuerpo en cantidades significativas debido al péptido señal , que es eliminado por la peptidasa señal antes de que se complete la traducción . La proteína completa, compuesta por cinco monómeros, tiene una masa total de aproximadamente 120 000 Da . En el suero, se ensambla en una estructura pentamérica estable con forma de disco. [ 17 ] 

Función

La PCR se une a la fosfocolina expresada en la superficie de células bacterianas como las bacterias neumocócicas . Esto activa el sistema del complemento , promoviendo la fagocitosis por macrófagos, que elimina células y bacterias necróticas y apoptóticas . [ 18 ] [ 13 ] Con este mecanismo, la PCR también se une a células isquémicas/hipóxicas, que podrían regenerarse con más tiempo. Sin embargo, la unión de la PCR hace que se eliminen prematuramente. [ 19 ] [ 20 ] La PCR se une al receptor Fc-gamma IIa, al que también se unen los anticuerpos de isotipo IgG. [ 21 ] Además, la PCR activa la vía clásica del complemento a través de la unión a C1q. [ 22 ] [ 23 ] La PCR forma complejos inmunes de la misma manera que los anticuerpos IgG.

Esta denominada respuesta de fase aguda se produce como resultado del aumento de las concentraciones de interleucina-6 (IL-6), producida por macrófagos [ 6 ] y adipocitos [ 7 ] en respuesta a una amplia gama de afecciones inflamatorias agudas y crónicas, como infecciones bacterianas , virales o fúngicas ; enfermedades reumáticas y otras enfermedades inflamatorias ; neoplasias malignas ; y lesiones y necrosis tisulares. Estas afecciones provocan la liberación de IL-6 y otras citocinas que desencadenan la síntesis de PCR y fibrinógeno por el hígado.

La PCR se une a la fosfocolina en los microorganismos. Se cree que ayuda a la unión del complemento a células extrañas y dañadas, y potencia la fagocitosis por macrófagos ( fagocitosis mediada por opsoninas ), que expresan un receptor para la PCR. Desempeña un papel en la inmunidad innata como sistema de defensa temprana contra las infecciones. [ 13 ]

Niveles séricos

Métodos de medición

La medición tradicional de PCR solo detectaba PCR en el rango de 10  a  1000  mg/L, mientras que la PCR de alta sensibilidad (hs-CRP) detecta PCR en el rango de 0,5  a  10  mg/L. [ 25 ] La hs-CRP puede detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular cuando supera los 3  mg/L, mientras que por debajo de 1  mg/L se consideraría un riesgo bajo. [ 26 ] La medición tradicional de PCR es más rápida y menos costosa que la hs-CRP, y puede ser adecuada para algunas aplicaciones, como el monitoreo de pacientes en hemodiálisis . [ 27 ] Los métodos de inmunoensayo actuales para PCR tienen una precisión similar a la hsCRP realizada por nefelometría y probablemente podrían reemplazar a la hsCRP para la evaluación del riesgo cardiovascular, [ 28 ] sin embargo, en los Estados Unidos esto representaría un uso fuera de etiqueta, convirtiéndolo en una prueba desarrollada en laboratorio bajo las regulaciones de la FDA. [ 29 ]

Normal

En adultos sanos, las concentraciones normales de PCR varían entre 0,8  mg/L y 3,0  mg/L. Sin embargo, algunos adultos sanos presentan niveles elevados de PCR de hasta 10  mg/L. Las concentraciones de PCR también aumentan con la edad, posiblemente debido a afecciones subclínicas . Además, existen variaciones estacionales en las concentraciones de PCR, con los niveles más altos en invierno. [ 30 ] [ 31 ] El polimorfismo genético de la familia de la interleucina-1 , la interleucina 6 y la repetición polimórfica GT del gen de la PCR afectan las concentraciones habituales de PCR cuando una persona no padece ninguna enfermedad. [ 6 ]

Inflamación aguda

Cuando hay un estímulo, el nivel de PCR puede aumentar 10 000 veces de menos de 50  μg/L a más de 500  mg/L. Su concentración puede aumentar a 5  mg/L en 6 horas y alcanzar su pico a las 48 horas. La vida media plasmática de la PCR es de 19 horas y es constante en todas las condiciones médicas. [ 32 ] Por lo tanto, el único factor que afecta la concentración de PCR en sangre es su tasa de producción, que aumenta con la inflamación, la infección, el trauma, la necrosis, la malignidad y las reacciones alérgicas . Otros mediadores inflamatorios que pueden aumentar la PCR son el TGF beta 1 y el factor de necrosis tumoral alfa . En la inflamación aguda, la PCR puede aumentar hasta 50 a 100 mg/L en 4 a 6 horas en la inflamación leve a moderada o una agresión como una infección cutánea , cistitis o bronquitis . Puede duplicarse cada 8 horas y alcanza su pico a las 36 a 50 horas después de la lesión o inflamación. Un nivel de PCR entre 100 y 500 mg/L se considera altamente predictivo de inflamación debida a una infección bacteriana. Una vez que la inflamación disminuye, el nivel de PCR baja rápidamente debido a su vida media relativamente corta. [ 13 ]  

Inflamación metabólica

Las concentraciones de PCR entre 2 y 10  mg/L se consideran inflamación metabólica: vías metabólicas que causan arteriosclerosis [ 33 ] y diabetes mellitus tipo II . [ 34 ]

Importancia clínica

Uso diagnóstico

La PCR se utiliza principalmente como marcador de inflamación. Aparte de la insuficiencia hepática , existen pocos factores conocidos que interfieran con la producción de PCR. [ 6 ] El interferón alfa inhibe la producción de PCR por las células hepáticas, lo que puede explicar los niveles relativamente bajos de PCR encontrados durante las infecciones virales en comparación con las infecciones bacterianas. [ 35 ] [ 36 ]

La medición y el registro de los valores de PCR pueden resultar útiles para determinar la progresión de la enfermedad o la eficacia de los tratamientos. Los métodos ELISA e inmunodifusión radial están disponibles para su uso en investigación, mientras que la inmunoturbidimetría se utiliza clínicamente para la PCR y la nefelometría se utiliza habitualmente para la PCR de alta sensibilidad (hsCRP). [ 37 ] [ 26 ] Los puntos de corte para la evaluación del riesgo cardiovascular han incluido:

  • bajo: nivel de hs-CRP inferior a 1,0  mg/L
  • promedio: entre 1,0 y 3,0  mg/L
  • alto: superior a 3,0  mg/L

Los niveles normales aumentan con la edad . [ 38 ] Se encuentran niveles más altos en mujeres embarazadas avanzadas, inflamación leve e infecciones virales (10–40  mg/L), inflamación activa, infección bacteriana (40–200  mg/L), infecciones bacterianas graves y quemaduras (>200  mg/L). [ 39 ]

Los niveles de corte de PCR que indican una enfermedad bacteriana o no bacteriana pueden variar debido a comorbilidades como la malaria , el VIH y la desnutrición , así como a la etapa de presentación de la enfermedad. [ 40 ] En pacientes que acuden al servicio de urgencias con sospecha de sepsis, una relación PCR/albúmina inferior a 32 tiene un valor predictivo negativo del 89 % para descartar la sepsis. [ 41 ]

La PCR refleja la respuesta de fase aguda con mayor sensibilidad y precisión que la VSG ( velocidad de sedimentación globular ) [ 42 ] . La VSG puede ser normal mientras que la PCR está elevada. La PCR vuelve a la normalidad más rápidamente que la VSG en respuesta al tratamiento.

Enfermedad cardiovascular

Investigaciones recientes sugieren que los pacientes con niveles basales elevados de PCR tienen un mayor riesgo de diabetes , [ 43 ] [ 44 ] hipertensión y enfermedad cardiovascular . Un estudio de más de 700 enfermeras mostró que aquellas en el cuartil más alto de consumo de grasas trans tenían niveles sanguíneos de PCR un 73% más altos que aquellas en el cuartil más bajo. [ 45 ] Aunque un grupo de investigadores indicó que la PCR puede ser solo un factor de riesgo moderado para la enfermedad cardiovascular, [ 46 ] se encontró que este estudio (conocido como el Estudio de Reykjavik) tenía algunos problemas para este tipo de análisis relacionados con las características de la población estudiada, y hubo un tiempo de seguimiento extremadamente largo, lo que pudo haber atenuado la asociación entre la PCR y los resultados futuros. [ 47 ] Otros han demostrado que la PCR puede exacerbar la necrosis isquémica de una manera dependiente del complemento y que la inhibición de la PCR puede ser una terapia segura y efectiva para los infartos de miocardio y cerebrales ; esto se ha demostrado en modelos animales y humanos. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con niveles elevados de PCR podrían beneficiarse del uso de estatinas . Esto se basa en el ensayo JUPITER , que encontró que los niveles elevados de PCR sin hiperlipidemia se beneficiaron. Se seleccionaron las estatinas porque se ha demostrado que reducen los niveles de PCR. [ 6 ] [ 51 ] Los estudios que compararon el efecto de varias estatinas en la PCR de alta sensibilidad revelaron efectos similares de diferentes estatinas. [ 52 ] [ 53 ] Sin embargo, un ensayo posterior no encontró que la PCR fuera útil para determinar el beneficio de las estatinas. [ 54 ]

En un metaanálisis de 20 estudios que incluyeron a 1466 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias , se observó una reducción en los niveles de PCR tras las intervenciones de ejercicio. Entre esos estudios, concentraciones más altas de PCR o perfiles lipídicos más desfavorables antes de comenzar el ejercicio se asociaron con mayores reducciones de la PCR. [ 55 ]

Para aclarar si la PCR es un mero espectador o un participante activo en la aterogénesis , un estudio de 2008 comparó a personas con diversas variantes genéticas de PCR. Aquellos con una PCR alta debido a variación genética no presentaron un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con una PCR normal o baja. [ 56 ] Un estudio publicado en 2011 muestra que la PCR está asociada con las respuestas lipídicas a dietas bajas en grasas y altas en grasas poliinsaturadas. [ 57 ]

Riesgo de enfermedad coronaria

El daño arterial se produce por la invasión de glóbulos blancos y la inflamación dentro de la pared. La PCR es un marcador general de inflamación e infección, por lo que puede usarse como un indicador aproximado del riesgo de enfermedad cardíaca. Dado que muchas cosas pueden causar una elevación de la PCR, este no es un indicador pronóstico muy específico . [ 58 ] [ 59 ] Sin embargo, un nivel superior a 2,4  mg/L se ha asociado con un riesgo duplicado de un evento coronario en comparación con niveles inferiores a 1  mg/L; [ 6 ] no obstante, el grupo de estudio en este caso consistió en pacientes a quienes se les había diagnosticado angina de pecho inestable; aún no está claro si la PCR elevada tiene algún valor predictivo de eventos coronarios agudos en la población general de todos los rangos de edad. Actualmente, la proteína C reactiva no se recomienda como prueba de detección de enfermedad cardiovascular para adultos con riesgo promedio sin síntomas. [ 60 ]

La Asociación Estadounidense del Corazón y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. han definido los grupos de riesgo de la siguiente manera: [ 61 ] [ 26 ]

  • Riesgo bajo: menos de 1,0  mg/L
  • Riesgo promedio: 1,0 a 3,0  mg/L
  • Alto riesgo: superior a 3,0  mg/L

Sin embargo, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) no debe utilizarse sola, sino que debe combinarse con niveles elevados de colesterol , colesterol LDL , triglicéridos y glucosa. El tabaquismo , la hipertensión y la diabetes también aumentan el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.

Fibrosis e inflamación

La esclerodermia , la polimiositis y la dermatomiositis provocan poca o ninguna respuesta de PCR. Los niveles de PCR también tienden a permanecer bajos a pesar de la actividad inflamatoria en el lupus eritematoso sistémico (LES) a menos que haya serositis o sinovitis . Esto puede explicarse por los niveles aumentados de IFN tipo I en el LES, ya que el IFN tipo I (es decir, IFN alfa) inhibe la producción hepática de PCR. [ 62 ] Un polimorfismo del gen de la PCR que causa niveles más bajos de PCR también es más frecuente en pacientes con LES en comparación con los controles. [ 63 ] [ 64 ] Las elevaciones de PCR en ausencia de inflamación clínicamente significativa pueden ocurrir en la insuficiencia renal . El nivel de PCR es un factor de riesgo independiente para la enfermedad aterosclerótica. Los pacientes con altas concentraciones de PCR tienen más probabilidades de desarrollar accidente cerebrovascular , infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica grave . [ 65 ] También se puede observar un nivel elevado de PCR en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [ 42 ] [ 66 ]

Los niveles elevados de PCR se han asociado a la mutación puntual Cys130Arg en el gen APOE , que codifica la apolipoproteína E , estableciendo un vínculo entre los valores lipídicos y la modulación de los marcadores inflamatorios. [ 67 ] [ 66 ]

Cáncer

El papel de la inflamación en el cáncer no se comprende del todo. Algunos órganos del cuerpo muestran un mayor riesgo de cáncer cuando están crónicamente inflamados. [ 68 ] Si bien existe una asociación entre los niveles elevados de proteína C reactiva y el riesgo de desarrollar cáncer, no existe asociación entre los polimorfismos genéticos que influyen en los niveles circulantes de PCR y el riesgo de cáncer. [ 69 ]

En un estudio de cohorte prospectivo de 2004 sobre el riesgo de cáncer de colon asociado con los niveles de PCR, las personas con cáncer de colon presentaron concentraciones promedio de PCR más elevadas que las personas sin cáncer de colon. [ 70 ] Cabe destacar que los niveles promedio de PCR en ambos grupos se encontraban dentro del rango habitual de niveles de PCR en personas sanas. Sin embargo, estos hallazgos podrían sugerir que un bajo nivel de inflamación podría estar asociado con un menor riesgo de cáncer de colon, lo que concuerda con estudios previos que indican que los fármacos antiinflamatorios podrían reducir dicho riesgo. [ 71 ]

apnea obstructiva del sueño

La proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación sistémica, también se encuentra elevada en la apnea obstructiva del sueño (AOS). Los niveles de PCR e interleucina-6 (IL-6) fueron significativamente más altos en pacientes con AOS en comparación con sujetos control obesos. [ 72 ] Los pacientes con AOS presentan concentraciones plasmáticas de PCR más elevadas, que aumentan en proporción a la gravedad de su índice de apnea-hipopnea . El tratamiento de la AOS con CPAP ( presión positiva continua en las vías respiratorias ) alivió significativamente el efecto de la AOS sobre los niveles de PCR e IL-6. [ 72 ]

Artritis reumatoide

En el contexto de la artritis reumatoide (AR), la PCR es uno de los reactantes de fase aguda, cuya evaluación se define como parte de los criterios de clasificación conjuntos ACR/ EULAR de 2010 para la AR, donde los niveles anormales representan un punto dentro de los criterios. [ 73 ] Los niveles más altos de PCR se asocian con una enfermedad más grave y una mayor probabilidad de progresión radiográfica. Se ha informado que los anticuerpos asociados a la artritis reumatoide, junto con 14-3-3η YWHAH, complementan a la PCR en la predicción de resultados clínicos y radiográficos en pacientes con poliartritis inflamatoria de inicio reciente. [ 74 ] Los niveles elevados de PCR parecen estar asociados con comorbilidades comunes, incluyendo enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico , diabetes y enfermedad pulmonar intersticial (pulmonar). Mecánicamente, la PCR también parece influir en la actividad de los osteoclastos, lo que conduce a la resorción ósea y también estimula la expresión de RANKL en monocitos de sangre periférica . [ 75 ]

Anteriormente se había especulado que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CRP podrían afectar la toma de decisiones clínicas basadas en la CRP en la artritis reumatoide, por ejemplo, el DAS28 (Índice de Actividad de la Enfermedad en 28 articulaciones). Un estudio reciente mostró que el genotipo y el haplotipo de CRP estaban solo marginalmente asociados con los niveles séricos de CRP y sin ninguna asociación con la puntuación DAS28. [ 76 ] Por lo tanto, el DAS28, que es el parámetro principal de la actividad inflamatoria en la AR, puede utilizarse para la toma de decisiones clínicas sin ajuste por variantes del gen CRP.

Infecciones virales

Los niveles elevados de PCR en sangre fueron más altos en personas con gripe aviar H7N9 en comparación con aquellas con influenza H1N1 (más común), [ 77 ] y una revisión informó que la influenza H1N1 grave tenía PCR elevada. [ 78 ] En 2020, las personas infectadas con COVID-19 en Wuhan, China , tenían PCR elevada. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

Imágenes adicionales

Referencias

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