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CACNA1C

La subunidad alfa-1C del canal de calcio tipo L dependiente de voltaje (también conocida como Ca v 1.2 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CACNA1C . [ 5 ...

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La subunidad alfa-1C del canal de calcio tipo L dependiente de voltaje (también conocida como Ca v 1.2 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CACNA1C . [ 5 ] Ca v 1.2 es una subunidad del canal de calcio tipo L dependiente de voltaje . [ 6 ]

Estructura y función

Este gen codifica una subunidad alfa-1 de un canal de calcio dependiente de voltaje . Los canales de calcio median la entrada de iones de calcio (Ca²⁺ ) a la célula tras la polarización de la membrana (véase potencial de membrana y calcio en biología ). [ 7 ]

La subunidad alfa-1 consta de 24 segmentos transmembrana y forma el poro a través del cual los iones pasan a la célula. El canal de calcio consta de un complejo de subunidades alfa-1, alfa-2/delta y beta en una proporción 1:1:1. Los conectores S3-S4 de Cav1.2 determinan el fenotipo de activación y modulan la cinética de activación del canal. [ 8 ] Cav1.2 se expresa ampliamente en el músculo liso , células pancreáticas , fibroblastos y neuronas . [ 9 ] [ 10 ] Sin embargo, es particularmente importante y bien conocido por su expresión en el corazón, donde media las corrientes de tipo L, que causan la liberación de calcio inducida por calcio desde los depósitos del RE a través de los receptores de rianodina . Se despolariza a -30 mV y ayuda a definir la forma del potencial de acción en el músculo cardíaco y liso. [ 8 ] La proteína codificada por este gen se une a la dihidropiridina y es inhibida por ella . [ 11 ] En las arterias del cerebro, los altos niveles de calcio en las mitocondrias elevan la actividad del factor nuclear kappa B NF-κB y la transcripción de CACNA1c y la expresión funcional de Cav1.2 aumentan. [ 12 ] Cav1.2 también regula los niveles de osteoprotegerina . [ 13 ]

Ca V 1.2 es inhibido por la acción de STIM1 . [ 14 ]

Regulación

La actividad de los canales CaV1.2 está estrictamente regulada por las señales de Ca2 + que producen. Un aumento en la concentración intracelular de Ca2 + implica la facilitación de Cav1.2, una forma de retroalimentación positiva llamada facilitación dependiente de Ca2 + , que amplifica la entrada de Ca2 + . Además, se ha implicado que el aumento de la concentración intracelular de Ca2 + ejerce el efecto opuesto de la inactivación dependiente de Ca2+. [ 15 ] Estos mecanismos de activación e inactivación implican la unión de Ca2 + a la calmodulina (CaM) en el dominio IQ en la cola C-terminal de estos canales. [ 16 ] Los canales Cav1.2 se organizan en grupos de ocho, en promedio, en la membrana celular. Cuando los iones de calcio se unen a la calmodulina, que a su vez se une a un canal Cav1.2, permite que los canales Cav1.2 dentro de un grupo interactúen entre sí. [ 17 ] Esto da como resultado que los canales trabajen de forma cooperativa cuando se abren al mismo tiempo para permitir la entrada de más iones de calcio y luego se cierran juntos para permitir que la célula se relaje. [ 17 ]

Por motivos de simplicidad, solo se muestran dos canales de calcio para ilustrar su agrupamiento. Cuando se produce la despolarización, los iones de calcio fluyen a través del canal y algunos se unen a la calmodulina. La unión del complejo calcio/calmodulina al dominio pre-IQ C-terminal del canal Cav1.2 promueve la interacción entre canales adyacentes.

Importancia clínica

Relevancia de CACNA1C en trastornos clínicos

Síndrome de Timothy

El síndrome de Timothy es un trastorno autosómico dominante raro causado por variantes heterocigotas de sentido erróneo (no sinónimas) raras ( mutaciones ) en CACNA1C. [ 18 ] Estas variantes se denominan típicamente variantes de "ganancia de función" ya que su impacto funcional altera la excitación del canal Cav1.2. [ 19 ] Las variantes patogénicas causantes más frecuentes para el síndrome de Timothy son p.G406R y p.G402S. Hay dos subtipos de síndrome de Timothy: Tipo 1 y Tipo 2. [ 20 ] El síndrome de Timothy Tipo 1 es causado por p.G406R en el exón 8, y los individuos presentan QT prolongado , arritmia cardíaca, retrasos del neurodesarrollo, sindactilia , hipoglucemia e hipotonía . [ 21 ] Los individuos con Tipo 2 también presentan predominantemente p.G406R, pero, debido al empalme alternativo, esta variante ocurre en el exón 8A. El síndrome de Timothy tipo 2 tiene un fenotipo similar al tipo 1 pero también presenta displasia de cadera . [ 22 ] Se han vinculado otras variantes a ambos síndromes.

QT largo tipo 8

Además del síndrome de Timothy, también se han observado variantes de CACNA1C de cambio de sentido de alta penetrancia en pacientes con síndrome de QT largo tipo 8 , predominantemente sin otros síntomas extracardíacos. [ 23 ] El síndrome de QT largo tipo 8 es una afección que se caracteriza por un intervalo QT prolongado , síncope y arritmias ventriculares . [ 24 ] Aunque las características extracardíacas no son comunes, esto podría deberse a la falta de notificación.

Evidencia insuficiente: Síndrome de Brugada

Aunque se han identificado variantes de CACNA1C en pacientes con síndrome de Brugada , la evidencia de que variantes (como p.A39V y p.G490R) causen una etiología genética es controvertida. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] El vínculo entre el síndrome de Brugada y las variantes de CACNA1C es limitado y consiste predominantemente en casos de una sola familia con una segregación limitada de la enfermedad . [ 28 ] [ 29 ] Actualmente no hay suficiente evidencia del impacto de las variantes de CACNA1C en el síndrome de Brugada, como lo corrobora actualmente la aplicación Genomics England Panel. [ 30 ] [ 31 ]

Variantes de impacto moderado/bajo

Los análisis genéticos a gran escala han mostrado la posibilidad de que CACNA1C esté asociado con el trastorno bipolar [ 32 ] y posteriormente también con la esquizofrenia . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Además, un alelo de riesgo de CACNA1C se ha asociado con una alteración en la conectividad cerebral en pacientes con trastorno bipolar, mientras que no o solo en un grado menor, en sus familiares no afectados o controles sanos. [ 36 ] En un primer estudio en población india, se encontró que el polimorfismo de nucleótido único (SNP) del estudio de asociación de genoma completo (GWAS) asociado con la esquizofrenia no estaba asociado con la enfermedad. Además, se encontró que el efecto principal de rs1006737 estaba asociado con las puntuaciones de eficiencia de la habilidad espacial . Se encontró que los sujetos con genotipos portadores del alelo de riesgo de rs1006737 (G/A y A/A) tenían puntuaciones de eficiencia de la habilidad espacial más altas en comparación con aquellos con el genotipo G/G. Mientras que en los controles sanos aquellos con genotipos G/A y A/A mostraron puntuaciones más altas en la velocidad de procesamiento de la memoria espacial que aquellos con genotipos G/G, los primeros obtuvieron puntuaciones más bajas que los segundos en sujetos con esquizofrenia. En el mismo estudio, los genotipos con el alelo de riesgo de rs1006737, concretamente A/A, se asociaron con puntuaciones significativamente más bajas en la escala de movimientos anormales e involuntarios (AIMS) de discinesia tardía (DT). [ 37 ]

Mapa interactivo de la ruta

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes de Wikipedia. [ § 1 ]

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Actividad de la nicotina en las células cromafines (editar)
  1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "NicotineActivityonChromaffinCells_WP1603" .

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000051331 – Ensembl , mayo de 2017
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .