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CALCRL

El receptor similar a la calcitonina ( CALCRL ), también conocido como receptor similar al receptor de calcitonina ( CRLR ), es una proteína humana ; es un receptor para el pépt...

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El receptor similar a la calcitonina ( CALCRL ), también conocido como receptor similar al receptor de calcitonina ( CRLR ), es una proteína humana ; es un receptor para el péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [ 5 ]

Distribución tisular

Los gráficos de expresión de ARN muestran la mayor expresión en el tejido pulmonar y adiposo en humanos. [ 6 ] Los tipos de células que expresan los niveles más altos de CALCRL incluyen células precursoras de oligodendrocitos, células endoteliales, células endoteliales linfáticas, adipocitos, células estromales endometriales, así como células dendríticas. [ 7 ]

Estructura

La proteína similar al receptor de calcitonina (CALCRL) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de clase B caracterizado por siete hélices transmembrana y un dominio extracelular (ECD) N-terminal relativamente grande que comprende entre 100 y 160 residuos y tres enlaces disulfuro conservados . CALCRL forma complejos heterodiméricos funcionales con una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP) de un solo dominio transmembrana, a saber, RAMP1, RAMP2 o RAMP3, que determinan su especificidad de ligando. El dominio extracelular de CALCRL consta de una hélice α , dos hebras β antiparalelas , cinco regiones de bucle y está estabilizado por enlaces disulfuro intramoleculares, que son cruciales para la unión y especificidad del ligando. El complejo CALCRL/RAMP presenta un bolsillo de unión a ligando único, que permite el reconocimiento selectivo de agonistas peptídicos en la superficie extracelular, lo que a su vez desencadena cambios conformacionales en las hélices transmembrana para facilitar el acoplamiento intracelular a la proteína G y la transducción de señales. [ 8 ] [ 9 ]

Función

La proteína codificada por el gen CALCRL es un receptor acoplado a proteína G relacionado con el receptor de calcitonina . CALCRL está unido a una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP, por sus siglas en inglés) con un único dominio transmembrana, esenciales para su actividad funcional.

La asociación de CALCRL con diferentes proteínas RAMP produce diferentes receptores: [ 10 ] [ 11 ]

Estos receptores están vinculados a la proteína G G s , [ 13 ] que activa la adenilato ciclasa y la activación da como resultado la generación de monofosfato de adenosina cíclico intracelular (AMPc).

Los receptores de CGRP se encuentran en todo el cuerpo, lo que sugiere que la proteína puede modular diversas funciones fisiológicas en todos los sistemas principales (por ejemplo, respiratorio , endocrino , gastrointestinal , inmunitario y cardiovascular ). [ 14 ]

La familia de receptores CGRP, incluido CALCRL, puede acoplarse a las subunidades Gαs , Gαi y Gαq de la proteína G para transducir sus señales. Además, la unión de ligandos a CALCRL puede sesgar el acoplamiento a estas proteínas G. [ 15 ] Los agonistas peptídicos se unen a los bucles extracelulares de CALCRL. Esta unión, a su vez, provoca que TM5 ( hélice transmembrana 5) y TM6 giren alrededor de TM3, lo que facilita la unión de Gαs. [ 16 ]

receptor de adrenomedulina

CALCRL se une a Ramp2 para formar el receptor de adrenomedulina 1 (AM1 ) , mientras que se une a Ramp3 para formar el receptor de adrenomedulina 2 (AM2 ) . La adrenomedulina es un péptido multifuncional de 52 aminoácidos ampliamente expresado en todo el cuerpo. Sus funciones más importantes incluyen la regulación de la presión arterial, el desarrollo y la estabilidad de la barrera endotelial y la inflamación. La administración de adrenomedulina provoca vasodilatación y disminución de la presión arterial mediante la unión a sus receptores. [ 17 ]

Importancia clínica

Los antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina están aprobados por la FDA para el tratamiento de la migraña . Esto incluye Erenumab , Ubrogepant y Zavegepant .

Heridas

En las heridas, los receptores de CGRP presentes en las células nerviosas desactivan el sistema inmunitario para prevenir daños colaterales en caso de una herida limpia (lo más común). En investigaciones preliminares, se ha demostrado que los bloqueadores nerviosos, como la lidocaína o el bótox , bloquean la cascada de CGRP, permitiendo así la activación del sistema inmunitario y el control de los patógenos, lo que resulta en un control y una recuperación completos. [ 18 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000064989 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000059588 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Aiyar N, Rand K, Elshourbagy NA, Zeng Z, Adamou JE, Bergsma DJ, et al. (mayo de 1996). "Un cDNA que codifica el receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina tipo 1" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (19): 11325– 11329. doi : 10.1074/jbc.271.19.11325 . PMID 8626685 .  
  6. ↑ "Expresión tisular de CALCRL - Resumen - El Atlas de Proteínas Humanas" . www.proteinatlas.org . Consultado el 3 de noviembre de 2025 .
  7. ↑ "Tipo de célula única - CALCRL - El Atlas de Proteínas Humanas" . www.proteinatlas.org . Consultado el 3 de noviembre de 2025 .
  8. ↑ Barwell J, Gingell JJ, Watkins HA, Archbold JK, Poyner DR, Hay DL (mayo de 2012). "Calcitonina y receptores similares al receptor de calcitonina: ¿temas comunes con los GPCR de la familia B?" . British Journal of Pharmacology . 166 (1): 51– 65. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01525.x . PMC 3415637 . PMID 21649645 .  
  9. ↑ PDB : 3N7S ​;ter Haar E, Koth CM, Abdul-Manan N, Swenson L, Coll JT, Lippke JA, et al. (septiembre de 2010). "La estructura cristalina del complejo del ectodominio del receptor CGRP, un GPCR de clase B, revela el sitio de antagonismo farmacológico" . Structure . 18 (9): 1083–1093 . doi : 10.1016/j.str.2010.05.014 . PMID 20826335 .  
  10. ↑ McLatchie LM, Fraser NJ, Main MJ, Wise A, Brown J, Thompson N, et al. (mayo de 1998). "Las RAMP regulan el transporte y la especificidad del ligando del receptor similar al receptor de calcitonina". Nature . 393 ( 6683): ​​333– 339. Bibcode : 1998Natur.393..333M . doi : 10.1038/30666 . PMID 9620797. S2CID 4364526 .   
  11. ↑ Foord SM, Marshall FH (mayo de 1999). "RAMPs: proteínas accesorias para receptores de siete dominios transmembrana". Trends in Pharmacological Sciences . 20 (5): 184– 187. doi : 10.1016/S0165-6147(99)01347-4 . PMID 10354609 . 
  12. ↑ Kamitani S, Asakawa M, Shimekake Y, Kuwasako K, Nakahara K, Sakata T (abril de 1999). "El complejo RAMP2/CRLR es un receptor funcional de adrenomedulina en células musculares lisas endoteliales y vasculares humanas" . FEBS Letters . 448 (1): 111– 114. Bibcode : 1999FEBSL.448..111K . doi : 10.1016/S0014-5793(99)00358-0 . PMID 10217420. S2CID 23729715 .  
  13. ↑ "Propiedades del receptor" . Proyecto SenseLab: Recurso sobre propiedades de la membrana . Universidad de Yale. Archivado del original el 28 de febrero de 2009. Consultado el 28 de septiembre de 2008 .
  14. ↑ Arulmani U, Maassenvandenbrink A, Villalón CM, Saxena PR (octubre de 2004). "Péptido relacionado con el gen de la calcitonina y su papel en la fisiopatología de la migraña". European Journal of Pharmacology . 500 ( 1–3 ): 315–330 . doi : 10.1016/j.ejphar.2004.07.035 . PMID 15464043 . 
  15. ↑ Weston C, Winfield I, Harris M, Hodgson R, Shah A, Dowell SJ, et al. (octubre de 2016). "Especificidad de la señalización de la proteína G dirigida por la proteína modificadora de la actividad del receptor para la familia de receptores del péptido relacionado con el gen de la calcitonina" . The Journal of Biological Chemistry . 291 (42): 21925– 21944. doi : 10.1074/jbc.M116.751362 . PMC 5063977. PMID 27566546 .   
  16. ↑ Woolley MJ, Reynolds CA, Simms J, Walker CS, Mobarec JC, Garelja ML, et al. (octubre de 2017). "Mecanismos de activación dependientes e independientes de la proteína modificadora de la actividad del receptor en el acoplamiento de los receptores del péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la adrenomedulina a Gs" . Farmacología bioquímica . 142 : 96–110 . doi : 10.1016/j.bcp.2017.07.005 . PMC 5609567. PMID 28705698 .   
  17. ↑ Geven C, Kox M, Pickkers P (19 de febrero de 2018). "Adrenomedulina y terapia dirigida a la adrenomedulina como estrategias de tratamiento relevantes para la sepsis" . Frontiers in Immunology . 9 292. doi : 10.3389/fimmu.2018.00292 . PMC 5827550. PMID 29520277 .  
  18. ↑ "Cómo el germen responsable de la enfermedad devoradora de carne secuestra las neuronas para evitar la destrucción inmunitaria" .

Lecturas adicionales

  • Born W, Muff R, Fischer JA (abril de 2002). "Interacción funcional de los receptores acoplados a proteínas G de la familia del péptido adrenomedulina con proteínas accesorias modificadoras de la actividad del receptor (RAMP)". Microscopy Research and Technique . 57 (1): 14– 22. doi : 10.1002/jemt.10051 . PMID 11921352. S2CID 20459079 .  
  • Yallampalli C, Chauhan M, Thota CS, Kondapaka S, Wimalawansa SJ (agosto de 2002). "Péptido relacionado con el gen de la calcitonina en el embarazo y su heterogeneidad de receptores emergente". Trends in Endocrinology and Metabolism . 13 (6): 263– 269. doi : 10.1016/s1043-2760(02)00563-5 . PMID 12128288. S2CID 28476322 .  
  • Foord SM, Craig RK (diciembre de 1987). "Aislamiento y caracterización de un receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina humana" . European Journal of Biochemistry . 170 ( 1–2 ): 373–379 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13710.x . PMID 2826160 . 
  • Skofitsch G, Jacobowitz DM (1986). "Distribución autorradiográfica de los sitios de unión del péptido relacionado con el gen de la calcitonina 125I en el sistema nervioso central de la rata". Peptides . 6 (5): 975– 986. doi : 10.1016/0196-9781(85)90331-6 . PMID 3001670 . S2CID 19435035 .  
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  • Aiyar N, Rand K, Elshourbagy NA, Zeng Z, Adamou JE, Bergsma DJ, et  al. (mayo de 1996). "Un cDNA que codifica el receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina tipo 1" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (19): 11325– 11329. doi : 10.1074/jbc.271.19.11325 . PMID 8626685 . 
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  • Hilairet S, Foord SM, Marshall FH, Bouvier M (agosto de 2001). "La interacción proteína-proteína y no la glicosilación determina la selectividad de unión de los heterodímeros entre el receptor similar al receptor de calcitonina y las proteínas modificadoras de la actividad del receptor" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (31): 29575– 29581. doi : 10.1074/jbc.M102722200 . PMID 11387328 . 
  • Kamitani S, Sakata T (mayo de 2001). "La glicosilación del CRLR humano en Asn123 es necesaria para la unión del ligando y la señalización" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1539 ( 1–2 ): 131–139 . doi : 10.1016/S0167-4889(01)00100-8 . PMID 11389975 . 
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  • Hilairet S, Bélanger C, Bertrand J, Laperrière A, Foord SM, Bouvier M (noviembre de 2001). "Internalización promovida por agonistas de un complejo ternario entre el receptor similar al receptor de calcitonina, la proteína 1 modificadora de la actividad del receptor (RAMP1) y la beta-arrestina" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (45): 42182– 42190. doi : 10.1074/jbc.M107323200 . PMID 11535606 . 
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  • Hagner S, Haberberger RV, Overkamp D, Hoffmann R, Voigt KH, McGregor GP (enero de 2002). "Expresión y distribución del receptor similar al receptor de calcitonina en la piel con vello humana". Peptides . 23 ( 1): 109– 116. doi : 10.1016/S0196-9781(01)00586-1 . PMID 11814625. S2CID 6936664 .  
  • Hill HE, Pioszak AA (marzo de 2013). "Expresión bacteriana y purificación de un complejo de dominio extracelular del receptor de adrenomedulina heterodimérico mediante intercambio de disulfuro asistido por DsbC" . Protein Expression and Purification . 88 (1): 107–113 . doi : 10.1016/j.pep.2012.11.019 . PMC 3568255. PMID 23247088 .  
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