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CBR1

La carbonil reductasa 1 , también conocida como CBR1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen CBR1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada por este gen perte...

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La carbonil reductasa 1 , también conocida como CBR1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen CBR1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las deshidrogenasas/reductasas de cadena corta (SDR) , que funcionan como oxidorreductasas dependientes de NADPH con amplia especificidad para compuestos carbonílicos , como quinonas , prostaglandinas y diversos xenobióticos . Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo para este gen. [ 5 ]

Función

La carbonil reductasa es una de varias oxidorreductasas monoméricas dependientes de NADPH con amplia especificidad para compuestos carbonílicos. Esta enzima está ampliamente distribuida en los tejidos humanos . Otro gen de carbonil reductasa, CBR3 , se encuentra cerca de este gen en el cromosoma 21q 22.12. [ 5 ] CBR1 metaboliza muchas quinonas ambientales tóxicas y sustratos farmacológicamente relevantes como la doxorrubicina anticancerígena . [ 8 ] Varios estudios han demostrado que CBR1 desempeña un papel protector en el estrés oxidativo , la neurodegeneración y la apoptosis . [ 9 ] Además, CBR1 inactiva los aldehídos lipídicos durante el estrés oxidativo en las células. Por lo tanto, CBR1 puede desempeñar un papel beneficioso en la protección contra el daño celular resultante del estrés oxidativo. [ 10 ]

Polimorfismos

Hasta la fecha se han identificado dos polimorfismos no sinónimos en CBR1 . El polimorfismo CBR1 V88I codifica una sustitución de valina por isoleucina en la posición 88 de la cadena de aminoácidos. Estudios in vitro con proteínas recombinantes indican que la isoforma CBR1 V88 tiene una Vmax más alta hacia los sustratos menadiona (vitamina K3 ) y daunorrubicina . [ 11 ] Estudios recientes en citosoles de hígado humano muestran que un polimorfismo no traducido en la región 3'UTR del gen CBR1 (rs9024) [ 12 ] está asociado con niveles más altos del metabolito cardiotóxico doxorubicinol. [ 13 ]

Estructura

Gene

El gen humano CBR1 incluye 8 exones . [ 5 ]

Proteína

La enzima consta de 277 residuos de aminoácidos y se distribuye ampliamente en tejidos humanos como el hígado , la epidermis , el estómago , el intestino delgado , el riñón , las células neuronales y las fibras musculares lisas . [ 14 ] Los mejores sustratos de CBR1 son las quinonas , incluyendo la ubiquinona-1 y la tocoferolquinona ( vitamina E ). Las ubiquinonas ( coenzima Q ) son componentes de la cadena respiratoria , y la tocoferolquinona protege los lípidos de las membranas biológicas contra la peroxidación lipídica , lo que indica que CBR1 puede desempeñar un papel importante como catalizador de oxidación-reducción en procesos biológicos. [ 15 ]

Importancia clínica

Se ha informado que CBR1 está relacionado con la progresión tumoral . [ 16 ] La supresión de la expresión de CBR1 se asoció con un mal pronóstico en el cáncer de endometrio uterino y el carcinoma de células escamosas del cuello uterino . [ 16 ] Estudios previos mostraron que la disminución de la expresión de CBR1 está asociada con metástasis en los ganglios linfáticos y un mal pronóstico en el cáncer de ovario , y la inducción de la expresión de CBR1 en tumores ováricos conduce a una disminución espontánea del tamaño del tumor. [ 17 ]

Un estudio reciente demuestra que CBR1 atenúa la apoptosis y promueve la supervivencia celular en líneas celulares β pancreáticas bajo condiciones glucotóxicas y glucolipotóxicas mediante la reducción de la generación de ROS . Sus datos demuestran que el nivel de expresión y la actividad enzimática de CBR1 disminuyen en los islotes pancreáticos aislados de ratones db/db , un modelo animal de diabetes tipo 2. Estos resultados sugieren que CBR1 podría desempeñar un papel en la protección de las células β pancreáticas contra el estrés oxidativo bajo condiciones glucotóxicas o glucolipotóxicas, y que su expresión o actividad reducidas podrían contribuir a la disfunción de las células β en ratones db/db o en la diabetes tipo 2 humana. [ 14 ]

Además, CBR1 puede desempeñar un papel fundamental en la síntesis de prostaglandina F 2α (PGF 2α ) en fibroblastos del amnios humano , y el cortisol promueve la conversión de PGE 2 en PGF 2α a través de la inducción de CBR1 mediada por el receptor de glucocorticoides (GR) en fibroblastos del amnios humano . Este efecto estimulador del cortisol sobre la expresión de CBR1 puede explicar en parte los aumentos concurrentes de cortisol y PGF 2α en el tejido del amnios humano durante el trabajo de parto , y estos hallazgos pueden explicar el aumento de la producción de PGF 2α en las membranas fetales antes del inicio del trabajo de parto. [ 18 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CBR1 interactúa con el cortisol , [ 18 ] el dominio C2 , [ 19 ] y los flavonoides . [ 20 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000051483 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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