TNFRSF4

El receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 4 ( TNFRSF4 ), también conocido como CD134 y receptor OX40 , pertenece a la superfamilia de receptores TNFR y , a diferencia de CD28 , no se expresa constitutivamente en las células T vírgenes en reposo. OX40 es una molécula de punto de control inmunitario coestimuladora secundaria , que se expresa entre 24 y 72 horas después de la activación; su ligando , OX40L , tampoco se expresa en las células presentadoras de antígeno en reposo, sino tras su activación. La expresión de OX40 depende de la activación completa de la célula T; sin CD28 , la expresión de OX40 se retrasa y es cuatro veces menor.

OX40 no tiene efecto sobre la capacidad proliferativa de las células CD4+ durante los primeros tres días; sin embargo, después de este tiempo, la proliferación comienza a disminuir y las células mueren a un ritmo mayor, debido a la incapacidad de mantener un alto nivel de actividad de PKB y expresión de Bcl-2 , Bcl-XL y survivina . OX40L se une a los receptores OX40 en las células T, evitando su muerte y aumentando posteriormente la producción de citocinas . OX40 tiene un papel crítico en el mantenimiento de una respuesta inmune más allá de los primeros días y hacia una respuesta de memoria debido a su capacidad para mejorar la supervivencia. OX40 también juega un papel crucial en las reacciones mediadas por Th1 y Th2 in vivo .

OX40 se une a TRAF2 , 3 y 5, así como a PI3K, mediante un mecanismo desconocido. TRAF2 es necesario para la supervivencia a través de NF-κB y la generación de células de memoria, mientras que TRAF5 parece tener un papel más negativo o modulador, ya que los knockouts tienen niveles más altos de citocinas y son más susceptibles a la inflamación mediada por Th2. TRAF3 puede desempeñar un papel crítico en la transducción de señales mediada por OX40. CTLA-4 se regula negativamente tras la activación de OX40 in vivo y el defecto DN de TRAF3 específico de OX40 se superó parcialmente mediante el bloqueo de CTLA-4 in vivo. TRAF3 puede estar vinculado a la expansión y supervivencia de las células T de memoria mediadas por OX40 , y apunta a la regulación negativa de CTLA-4 como un posible elemento de control para mejorar la expansión temprana de las células T a través de la señalización de OX40.

Se ha demostrado que la proteína OX40 está implicada en la tormenta de citoquinas patológica asociada a ciertas infecciones virales, incluida la gripe aviar H5N1 .

Una proteína de fusión biológica creada artificialmente , la inmunoglobulina OX40 (OX40-Ig), impide que la OX40 llegue a los receptores de las células T, reduciendo así la respuesta de estas células. Experimentos en ratones han demostrado que la OX40-Ig puede disminuir los síntomas asociados con la tormenta de citoquinas (una reacción inmunitaria exagerada) al tiempo que permite que el sistema inmunitario combata el virus con éxito.

Un anticuerpo anti-OX40, GSK3174998, ha comenzado ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer. ^{[ 4 ]} La investigación en ratones ha incluido la combinación de un anticuerpo agonista de OX40 (clon OX86) inyectado directamente en un tumor junto con un oligonucleótido CpG no metilado , que como ligando de TLR9 activa la expresión de OX40 para que pueda verse afectado. ^{[ 5 ]}

Se ha demostrado que CD134 interactúa con TRAF5 ^{[ 6 ]} y TRAF2 . ^{[ 7 ]}

• Localización del genoma humano TNFRSF4 y página con detalles del gen TNFRSF4 en el navegador genómico de UCSC .