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CD22

CD22 , o clúster de diferenciación -22, es una molécula perteneciente a la familia de lectinas SIGLEC . [ 4 ] Se encuentra en la superficie de los linfocitos B maduros y, en men...

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CD22 , o clúster de diferenciación -22, es una molécula perteneciente a la familia de lectinas SIGLEC . [ 4 ] Se encuentra en la superficie de los linfocitos B maduros y, en menor medida, en algunos linfocitos B inmaduros. En general, CD22 es una molécula reguladora que previene la sobreactivación del sistema inmunitario y el desarrollo de enfermedades autoinmunes . [ 5 ]

CD22 es una proteína transmembrana que se une a azúcares y que específicamente se une al ácido siálico mediante un dominio de inmunoglobulina (Ig) ubicado en su extremo N-terminal . La presencia de dominios Ig convierte a CD22 en un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas . CD22 funciona como un receptor inhibidor de la señalización del receptor de células B (BCR). También participa en el tráfico de células B hacia las placas de Peyer en ratones. [ 6 ] En ratones, se ha demostrado que el bloqueo de CD22 restaura la fagocitosis microglial homeostática en cerebros envejecidos. [ 7 ]

Imagen de microglía

Estructura

CD22 es una proteína transmembrana con un peso molecular de 140 kDa . La parte extracelular de CD22 consta de siete dominios de inmunoglobulina y la parte intracelular está formada por una cola citoplasmática de 141 aminoácidos. [ 8 ]

parte extracelular

El sitio de unión para los ligandos se localiza en el extremo N-terminal extracelular , específicamente en el último dominio de inmunoglobulina denominado dominio V. Este dominio se une a ligandos que contienen ácido siálico mediante un enlace α2,6 al residuo de galactosa . Dichos ligandos se expresan comúnmente en la superficie de eritrocitos , monocitos , células endoteliales activadas por citocinas, células T y células B. En menor medida, están presentes en la IgM soluble y en la glicoproteína plasmática soluble denominada haptoglobina . Por lo tanto, CD22 puede unirse a ligandos en configuración cis , cuando se encuentran en la superficie de las células B , o en configuración trans , cuando se encuentran en la superficie de otras células, en glicoproteínas solubles o unidos a un antígeno asociado a la célula. Sin embargo, CD22 está enmascarado en la mayoría de las superficies de las células B , lo que significa que no puede unirse a ligandos exógenos, por lo que se prefiere la interacción cis con ligandos de glicoproteínas en la misma célula. [ 9 ]

ligandos trans

Las interacciones trans entre CD22 y sus ligandos son importantes para la adhesión y migración de las células B. En concreto, se ha demostrado que los ratones deficientes en CD22 presentan un número reducido de células B recirculantes y de células plasmáticas secretoras de IgM en la médula ósea. En conjunto, esto implica que la interacción de CD22 con los ligandos trans es crucial para la migración de las células B maduras recirculantes a la médula ósea . [ 10 ]

señalización del BCR

La parte intracelular de CD22 consta de 6 residuos de tirosina que contienen motivos ITIM e ITAM, lo que sugiere una función tanto inhibitoria como activadora en la señalización. [ 11 ] Debido a los residuos de tirosina, el dominio citoplasmático de CD22 puede fosforilarse . Esto ocurre cuando el BCR se une al antígeno. La fosforilación está mediada por Lyn, una proteína tirosina quinasa (PTK) de la familia Src que se encuentra en las balsas lipídicas . [ 9 ]

Función inhibitoria

Tras la fosforilación de CD22 , los motivos ITIM proporcionan sitios de unión para la proteína tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2 , denominada SHP-1 . SHP-1 inhibe la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y desfosforila componentes de la señalización del BCR. Esto significa que la asociación de CD22 con SHP-1 conduce a la inhibición de la señalización del BCR. [ 12 ] [ 9 ]

Función de activación

Tras la fosforilación de CD22, los motivos ITAM proporcionan sitios de unión para el dominio SH2 de Lyn u otras quinasas Syk o tirosina quinasas de la familia Src. De este modo, CD22 regula positivamente la señalización del BCR y, por consiguiente, promueve la supervivencia de las células B. [ 9 ]

Autoinmunidad

Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CD22 aumentan la probabilidad de padecer enfermedades autoinmunes . En concreto, algunos estudios muestran que los polimorfismos en el gen CD22 se asocian con la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico (LES) y a la esclerosis sistémica cutánea. Además, las mutaciones en las enzimas implicadas en la glicosilación del ligando CD22 también pueden aumentar la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes . En concreto, se han encontrado con frecuencia mutaciones en la esterasa del ácido siálico en pacientes con artritis reumatoide y LES . Esta enzima es esencial para la desacetilación del ácido siálico N-glicano presente en los ligandos CD22 y, por lo tanto, es crucial para la unión del ligando. [ 13 ]

Señalización del BCR y su función inhibitoria

Como objetivo farmacológico

Debido a que CD22 se restringe a las células B, es una excelente diana para la inmunoterapia de las neoplasias malignas de células B. Existen varios mecanismos para lograrlo, como anticuerpos monoclonales , anticuerpos biespecíficos , conjugados anticuerpo-fármaco , radioinmunoconjugados o células CAR-T . [ 14 ]

En los NIH se desarrolló una inmunotoxina, BL22 (CAT-3888), que actúa sobre este receptor . [ 15 ] BL22 fue reemplazada por moxetumomab pasudotox (HA22, CAT-8015). [ 16 ] Moxetumomab pasudotox está aprobado en la UE y EE. UU. para el tratamiento de la leucemia de células pilosas recidivante o refractaria. [ 17 ] [ 18 ]

Inotuzumab

Se ha demostrado que los conjugados anticuerpo-fármaco funcionan mejor que los anticuerpos desnudos . Esto se debe a que el CD22 se internaliza rápidamente en lugar de quedar expuesto al entorno extracelular, lo que lo hace más adecuado para la administración específica de estos conjugados. [ 19 ] Uno de estos fármacos es el inotuzumab , aprobado por la FDA en agosto de 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante o refractaria. [ 20 ] El inotuzumab consiste en un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G4 dirigido al CD22, conjugado con caliqueamicina . El mecanismo por el cual la caliqueamicina destruye las células malignas es que se une al ADN, causando roturas de doble cadena en el ADN , lo que a su vez conduce a la inhibición de la transcripción . [ 19 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CD22 interactúa con Grb2 , [ 21 ] [ 22 ] PTPN6 , [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] LYN , [ 21 ] [ 24 ] SHC1 [ 21 ] e INPP5D . [ 21 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030577 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  5. ↑ Hatta Y, Tsuchiya N, Matsushita M, Shiota M, Hagiwara K, Tokunaga K (abril de 1999). "Identificación de las variaciones genéticas en el CD22 humano". Immunogenetics . 49 ( 4): 280– 286. doi : 10.1007/s002510050494 . PMID 10079291. S2CID 22947237 .  
  6. ↑ Lee M, Kiefel H, LaJevic MD, Macauley MS, Kawashima H, O'Hara E, et al. (octubre de 2014). " Los programas transcripcionales del tejido linfoide capilar y el endotelio alto revelan mecanismos de control para la migración de linfocitos" . Nature Immunology . 15 (10): 982– 995. doi : 10.1038/ni.2983 . PMC 4222088. PMID 25173345 .   
  7. ↑ Pluvinage JV, Haney MS, Smith BA, Sun J, Iram T, Bonanno L, et al. (abril de 2019). " El bloqueo de CD22 restaura la fagocitosis microglial homeostática en cerebros envejecidos" . Nature . 568 (7751): 187–192 . Bibcode : 2019Natur.568..187P . doi : 10.1038/s41586-019-1088-4 . PMC 6574119. PMID 30944478 .   
  8. ↑ Tedder TF, Tuscano J, Sato S, Kehrl JH (1997). "CD22, una molécula de adhesión específica de linfocitos B que regula la señalización del receptor de antígeno". Annual Review of Immunology . 15 : 481–504 . doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.481 . PMID 9143697 . 
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  16. ↑ "CAT-3888, CAT-8015 y CAT-5001" (PDF) . Cambridge Antibody Technology . Archivado del original (PDF) el 27 de febrero de 2007.
  17. ↑ "Lumoxiti EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 9 de diciembre de 2020. Consultado el 16 de julio de 2021 ..
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