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CD5L

El antígeno CD5 es una proteína (también conocida como AIM, por inhibidor de la apoptosis de macrófagos ) que en humanos está codificada por el gen CD5L . [ 5 ] [ 6 ] Es expresa...

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El antígeno CD5 es una proteína (también conocida como AIM, por inhibidor de la apoptosis de macrófagos ) que en humanos está codificada por el gen CD5L . [ 5 ] [ 6 ] Es expresada por los macrófagos . Regula las respuestas inmunitarias y la inflamación . Juega un papel crucial en procesos intracelulares clave como el metabolismo de los lípidos y la apoptosis .

Gene

AIM, también conocido como inhibidor de la apoptosis de macrófagos, es una  proteína de 40 kDa codificada por el gen CD5L . Su expresión está impulsada principalmente por macrófagos residentes en los tejidos mediante la activación transcripcional de receptores nucleares como LXR y RXR , y/o el factor de transcripción MAFB . La expresión también está regulada por GSK3 a través de la activación de STAT3 , que influye en la actividad del promotor de CD5L . [ 7 ]

Estructura

AIM pertenece a la superfamilia de receptores depuradores ricos en cisteína (SRCR) y contiene tres dominios SRCR. En el suero , AIM forma complejos con pentámeros de IgM , lo que impide su excreción renal y permite mantener altos niveles circulantes. Si bien la forma unida a IgM es funcionalmente inactiva, AIM se disocia en condiciones patológicas para desempeñar funciones biológicas implicadas en la resolución de la enfermedad. La unión entre AIM e IgM-Fc es de baja afinidad y se asemeja a una interacción anticuerpo-antígeno , aunque el modo de unión molecular preciso aún no está claro. [ 7 ]

Distribución tisular

Un estudio de 2019 informó que la expresión de AIM es más amplia en perros que la descrita previamente en humanos y ratones. En perros Beagle adultos sanos , se detectó AIM en macrófagos tisulares del bazo , hígado , pulmones , ganglios linfáticos y túbulos proximales del riñón . También se encontró expresión en monocitos circulantes , linfocitos B y ciertas células endoteliales microvasculares . Además, las células progenitoras de monocitos en etapa temprana en la médula ósea expresaron AIM. [ 8 ]

Funciones

AIM participa en una amplia gama de funciones fisiológicas, incluyendo el metabolismo lipídico , la inflamación , la reparación tisular y las enfermedades autoinmunes , entre otras. [ 7 ] Muchos de sus efectos están mediados por la regulación de la función de los macrófagos. Los efectos precisos de la proteína dependen de los receptores con los que interactúa. A través del receptor CD36 , AIM regula la autofagia de los macrófagos y promueve la lipólisis en los adipocitos . Por el contrario, la heterodimerización con p19 puede promover la proliferación celular y la activación de STAT5 . AIM generalmente promueve la inflamación en tejidos como el hígado y el sistema vascular, y por lo tanto tiende a empeorar afecciones como la aterosclerosis y la enfermedad del hígado graso . Sin embargo, la acumulación de AIM en la superficie de las células tumorales conduce a la activación del complemento y la muerte de la célula tumoral, al menos en el hígado, lo que sugiere un papel en la inhibición del cáncer de hígado . [ 7 ]

Importancia clínica

Se ha observado que AIM aumenta en enfermedades autoinmunes , atacando directamente las células hepáticas en el cáncer de hígado y promoviendo la eliminación celular en la lesión renal aguda. También se ha descubierto que contribuye a la arteriosclerosis y a los eventos cardiovasculares, y que agrava las reacciones inflamatorias en las enfermedades pulmonares y la sepsis. [ 7 ]

En enfermedades autoinmunes

La expresión elevada de AIM en enfermedades autoinmunes sirve como un biomarcador potencial , aunque su función y mecanismo aún no están claros. En la ELA , la esclerosis múltiple progresiva secundaria , la artritis reumatoide y la osteoartritis , los niveles de AIM están elevados, lo que lo convierte en un biomarcador sensible de la actividad de la enfermedad. En pacientes con osteoartritis de rodilla, la presencia de AIM en macrófagos CD14+ sugiere una posible función en la mejora de la supervivencia de los macrófagos sinoviales y la promoción de la artritis . En el lupus , la concentración de AIM se correlaciona con la actividad de la enfermedad y los marcadores inflamatorios , disminuyendo después de un tratamiento eficaz. En la psoriasis , AIM puede contribuir al entorno inflamatorio al inhibir la apoptosis de los macrófagos. En la enfermedad de Crohn , la secreción de AIM por macrófagos activos causa inflamación intestinal , lo que ayuda a distinguirla de otras enfermedades intestinales. Aunque los niveles de AIM en la enfermedad de Crohn no muestran correlación con la actividad de la enfermedad ni con las características clínicas, el incremento de AIM puede contribuir a su patogénesis al inhibir la apoptosis de los macrófagos y mantener la inflamación. [ 7 ]

En enfermedades cardiopulmonares

El papel de AIM en las enfermedades cardiovasculares y pulmonares se centra en la inflamación, la inhibición de la apoptosis de los macrófagos y la potenciación de las respuestas inflamatorias. En las enfermedades cardiovasculares, AIM exacerba los trastornos metabólicos y la aterosclerosis, contribuyendo a la diabetes mellitus y a los eventos cardiovasculares. AIM se expresa en gran medida en los macrófagos espumosos dentro de las placas ateroscleróticas, promoviendo la supervivencia de los macrófagos y las respuestas inflamatorias. La deficiencia de AIM en ratones muestra mejores resultados después de un infarto de miocardio , incluyendo una mayor supervivencia, una menor ruptura cardíaca y perfiles de macrófagos alterados. En las enfermedades pulmonares, AIM sirve como un valioso biomarcador para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales y predecir la mortalidad en la neumonía . En los escenarios de lesión pulmonar, AIM influye en las señales inflamatorias y la eliminación bacteriana. [ 7 ]

Doble función en el daño inflamatorio del hígado.

AIM desempeña un doble papel en la dinámica hepática . En el metabolismo lipídico, contribuye a la inflamación relacionada con la lipólisis , mientras que en el microambiente hepático, contrarresta los efectos profibróticos de TGFβ1 durante la enfermedad hepática. Esta respuesta adaptativa busca mitigar la señalización inflamatoria y la fibrosis. En modelos de lesión hepática, AIM muestra un papel protector contra la fibrosis, influyendo en la prevención de lesiones, la infiltración de células inmunitarias y un cambio en los fenotipos de los macrófagos. Sin embargo, mientras que AIM de los macrófagos de Kupffer desencadena citotoxicidad dependiente del complemento , induciendo la muerte de las células tumorales , su mayor expresión en el carcinoma hepatocelular (CHC) se relaciona con características tumorales agresivas, mayor proliferación y resistencia a la apoptosis. [ 7 ]

Los distintos orígenes de AIM, ya sea en el torrente sanguíneo o en los macrófagos hepáticos, contribuyen de manera diferente a la salud del hígado. El AIM circulante inhibe la obesidad y la enfermedad del hígado graso , mientras que el AIM no circulante proveniente de los macrófagos impide el desarrollo del CHC al atacar directamente las células cancerosas del hígado. La interacción con los receptores depuradores refina aún más el impacto de AIM, desencadenando la citotoxicidad dependiente del complemento de manera más efectiva en el hígado. En la lesión hepática inducida por fármacos , el aumento de la expresión de AIM contribuye al estrés oxidativo mitocondrial , y la pérdida de AIM circulante en la insuficiencia hepática aguda y crónica se correlaciona con la insuficiencia de múltiples órganos , lo que destaca sus implicaciones más amplias en la inflamación sistémica . [ 7 ]

Doble función en la función renal

En el suero , la AIM, liberada del pentámero de IgM, cumple diversas funciones, incluyendo su participación en la lesión renal aguda (LRA). Un estudio de 2016 publicado en Nature Medicine destacó el papel del inhibidor de la apoptosis de los macrófagos en la promoción de la recuperación de la LRA en ratones . La AIM, que aumenta durante la LRA, se une a la molécula de lesión renal (KIM)-1, facilitando la eliminación de los restos celulares en el riñón y ayudando a la reparación tisular. Los ratones con deficiencia de AIM y LRA mostraron una eliminación deficiente de los restos celulares y una mayor mortalidad. El tratamiento de ratones con LRA con AIM recombinante mejoró la patología renal , ofreciendo una base potencial para nuevas terapias contra la LRA. [ 9 ]

En las nefropatías , la AIM demuestra una doble función con consecuencias complejas. En modelos de nefropatía por IgA (IgAN), la AIM recombinante restaura la codeposición glomerular de IgM / IgG , lo que sugiere su implicación en el daño renal. En pacientes con IgAN, los niveles urinarios de AIM se correlacionan con indicadores de inflamación renal, lo que subraya su función multifacética. La AIM, originada por macrófagos infiltrantes, se convierte en una fuente adicional de AIM urinaria, desafiando la percepción de que la AIM libre en suero es el único contribuyente. [ 7 ]

Obesidad

Una investigación realizada por científicos de la Universidad de Tokio en 2011 reveló que la AIM aumenta en sangre con la progresión de la obesidad , promoviendo la lipólisis en el tejido adiposo. Esta respuesta es crucial para el reclutamiento de macrófagos del tejido adiposo , facilitada por la producción de quimiocinas inducida por la AIM a través de la activación del receptor tipo Toll 4 (TLR4). La administración de AIM recombinante a ratones deficientes en TLR4 induce lipólisis sin producción de quimiocinas, previniendo la infiltración de macrófagos inflamatorios en el tejido adiposo y mitigando la inflamación , la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa relacionadas con la obesidad . Estos hallazgos sugieren que la modulación de la AIM podría ser un enfoque terapéutico para prevenir los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad . [ 10 ]

En los gatos

Un estudio de 2016 atribuyó la alta susceptibilidad de los gatos domésticos a la enfermedad renal a la incapacidad de la proteína AIM felina para entrar en la orina. En los gatos —incluidos los gatos domésticos, los leones y los tigres— la AIM se une fuertemente a los pentámeros de IgM en el torrente sanguíneo. Esto impide su paso a las nefronas y dificulta la eliminación de células muertas tras una lesión renal. En contraste, en humanos y ratones, la AIM se disocia de la IgM en condiciones patológicas, lo que permite la reparación tisular. Los ratones modificados genéticamente para expresar la AIM felina en lugar de su CD5L nativa mostraron una mayor mortalidad tras una lesión renal aguda. [ 11 ] [ 12 ] Se han descrito patrones similares en pacientes humanos con enfermedad renal crónica, donde la disociación de la AIM de la IgM pentamérica se correlaciona positivamente con el pronóstico tras el inicio de la hemodiálisis. [ 13 ]

Se han identificado dos genotipos de AIM felina. La variante común codifica tres dominios SRCR, similar a la de otros mamíferos, mientras que un alelo menos frecuente codifica cuatro dominios SRCR debido a una duplicación. Aunque esta variante se une a la IgM con afinidad reducida, no se disocia tras una lesión renal. [ 12 ]

Una patente de 2015 describió el uso de AIM recombinante felino y murino administrado por inyección en gatos como tratamiento experimental para la lesión renal. [ 14 ]

Se han propuesto estrategias terapéuticas basadas en AIM, incluyendo AIM inyectable y moléculas pequeñas que promueven su liberación de IgM, para su uso tanto en gatos como en humanos. [ 15 ] En 2022, se lanzó un suplemento comercial para gatos con la marca "AIM30", que afirmaba mejorar la actividad de AIM mediante un aminoácido patentado "A-30", supuestamente desarrollado con la colaboración de investigadores involucrados en estudios sobre AIM. [ 16 ] Sin embargo, en ese momento no existía evidencia que respaldara la existencia de dicho aminoácido en la literatura científica ni entre los ingredientes del producto. También circularon en 2024 afirmaciones no verificadas sobre inyecciones de AIM en ensayos clínicos en gatos. [ 17 ]

En febrero de 2026, el grupo de Miyazaki publicó un ensayo preliminar de AIM recombinante intravenoso (rAIM) en gatos con ERC estadio 3 IRIS y niveles elevados de sulfato de indoxilo sérico . Seis gatos recibieron rAIM de ratón (rmAIM), cinco recibieron rAIM felino (rfAIM) y quince sirvieron como grupo control. A los 360 días, el 83 % del grupo rmAIM, el 80 % del grupo rfAIM y el 20 % del grupo control sobrevivieron. Además, se observó que ninguno de los nueve gatos con IS < 5 µg/mL en el grupo de observación independiente había fallecido. [ 18 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000073754 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000015854 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Gebe JA, Kiener PA, Ring HZ, Li X, Francke U, Aruffo A (abril de 1997). "Clonación molecular, mapeo al cromosoma humano 1 q21-q23 y características de unión celular de Spalpha, un nuevo miembro de la familia de proteínas del receptor depurador rico en cisteína (SRCR)" . Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(10): 6151– 6158. doi : 10.1074/jbc.272.10.6151 . PMID 9045627 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: CD5L, molécula similar a CD5" .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yang H, Luo Y, Lai X (2022-11-25). "El papel integral del inhibidor de la apoptosis de los macrófagos en condiciones patológicas" . Inmunología Clínica y Experimental . 212 (3): 184– 198. doi : 10.1093/cei/uxac095 . ISSN 0009-9104 . PMC 10243866. PMID 36427004 .   
  8. ↑ Uchida M, Uchida K, Maeda S, Yonezawa T (2019-06-01). "Expresión del inhibidor de la apoptosis de macrófagos en macrófagos tisulares, leucocitos y células endoteliales vasculares de perros" . Tissue and Cell . 58 : 112–120 . doi : 10.1016/j.tice.2019.05.002 . ISSN 0040-8166 . PMID 31133238. S2CID 165082692 .   
  9. ^ Arai S, Kitada K, Yamazaki T, Takai R, Zhang X, Tsugawa Y, et al. (febrero de 2016). "El inhibidor de la apoptosis de la proteína de los macrófagos mejora la eliminación de desechos intraluminales y mejora la lesión renal aguda en ratones" . Medicina de la Naturaleza . 22 (2): 183– 193. doi : 10.1038/nm.4012 . ISSN 1546-170X . PMID 26726878 . S2CID 8475170 .    
  10. ↑ Kurokawa J, Nagano H, Ohara O, Kubota N, Kadowaki T, Arai S, et al. (2011-07-19). "El inhibidor de la apoptosis de los macrófagos es necesario para el reclutamiento de macrófagos inflamatorios en el tejido adiposo asociado a la obesidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (29): 12072– 12077. Bibcode : 2011PNAS..10812072K . doi : 10.1073/pnas.1101841108 . ISSN 0027-8424 . PMC 3141977. PMID 21730133 .    
  11. ↑ "Con el objetivo de duplicar la esperanza de vida de los gatos" . La Universidad de Tokio .
  12. 1 2 Sugisawa R, Hiramoto E, Matsuoka S, Iwai S, Takai R, Yamazaki T, et al. (12 de octubre de 2016). "Impacto de la AIM felina en la susceptibilidad de los gatos a la enfermedad renal" . Scientific Reports . 6 (1) 35251. Bibcode : 2016NatSR...635251S . doi : 10.1038/srep35251 . PMC 5059666. PMID 27731392 .   
  13. ↑ Yasuda K, Nishijima A, Inoue T, Takagi T, Tanabe K, Minakuchi J, et al. (11 de enero de 2025). "La liberación del inhibidor de la apoptosis de macrófagos a partir de IgM pentamérica en suero predice el pronóstico después del inicio de la hemodiálisis" . Communications Medicine . 5 (1): 15. doi : 10.1038/s43856-025-00735-8 . PMC 11724077. PMID 39794503 .   
  14. ↑ Miyazaki T (16 de julio de 2019). "Agente preventivo o terapéutico para la enfermedad renal" .
  15. ↑ "Resumen de la investigación" . El Instituto de Medicina AIM .
  16. ↑ "El alimento para gatos enriquecido con proteínas de AIM busca ayudar a los gatos a vivir más tiempo" . PetfoodIndustry . 9 de enero de 2023.
  17. ↑ "Novedades sobre la enfermedad renal crónica felina (ERC)" . Fundación EveryCat Health . 6 de noviembre de 2024.
  18. ↑ Tezuka T, Arakawa H, Kudo K, Takehara H, Morioka M, Ikeda K, et al. (febrero de 2026). "Impacto clínico del inhibidor de la apoptosis de macrófagos en la enfermedad renal crónica felina" . Veterinary journal (Londres, Inglaterra : 1997) . 315 106545. doi : 10.1016/j.tvjl.2026.106545 . PMID 41485732 .   

Lecturas adicionales

  • Schifferli JA, Hochstrasser DF, Pasquali C, Spertini F, Clement F, Frutiger S, et  al. (julio de 1994). "Análisis de crioglobulinas mediante electroforesis bidimensional en gel de poliacrilamida e identificación de un péptido asociado a IgM". Journal of Immunological Methods . 173 (1): 63– 75. doi : 10.1016/0022-1759(94)90284-4 . PMID 8034987 . 
  • Sanchez JC, Vuadens F, Scherl A, Schifferli JA, Hochstrasser DF, Schneider P, et  al. (Abr 2002). "Las IgM están asociadas a Sp alfa (similar al antígeno CD5)". Electrophoresis . 23 ( 7– 8): 1203– 1206. doi : 10.1002/1522-2683(200204)23:7/8 < 1203::AID-ELPS1203 > 3.0.CO ; 2-1 . PMID 11981870 . S2CID 94662015 .  
  • Feingold EA, Grouse LH, Derge J, Klausner R, Collins F, Wagner L, et  al. (dic. 2002). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humanas y de ratón de longitud completa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (26): 16899– 16903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .  
  • Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, et  al. (octubre de 2003). "La Iniciativa de Descubrimiento de Proteínas Secretadas (SPDI), un esfuerzo a gran escala para identificar nuevas proteínas humanas secretadas y transmembrana: una evaluación bioinformática" . Genome Research . 13 (10): 2265–2270 . doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697. PMID 12975309 .  
  • Polanski M, Pieper R, Gatlin T, Tirumalai R, Conrads T, Veenstra T, et  al. (abril de 2004). "El proteoma del plasma humano: una lista no redundante desarrollada mediante la combinación de cuatro fuentes separadas" . Molecular & Cellular Proteomics . 3 (4): 311– 326. doi : 10.1074/mcp.M300127-MCP200 . PMID 14718574 . 
  • Zhang Z, Henzel WJ (octubre de 2004). " Predicción de péptidos señal basada en el análisis de sitios de escisión verificados experimentalmente" . Protein Science . 13 (10): 2819–2824 . doi : 10.1110/ps.04682504 . PMC 2286551. PMID 15340161 .  
  • Wagner L, Feingold EA, Shenmen C, Grouse L, Schuler G, Klein S, et  al. (octubre de 2004). "Estado, calidad y expansión del proyecto de ADNc de longitud completa de los NIH: la colección de genes de mamíferos (MGC)" . Genome Research . 14 (10B): 2121–2127 . doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928. PMID 15489334 .  
  • Roselló S, Sánchez-Barbero F, Sierra J, Vila J, Yélamos J, Vives J, et  al. (octubre de 2005). "Un papel de la Sp alfa humana como receptor de reconocimiento de patrones" . Revista de Química Biológica . 280 (42): 35391– 35398. doi : 10.1074/jbc.M505042200 . hdl : 2445/176948 . PMID 16030018 . 
  • Barlow KF, McLay KE, Kaul R, Swarbreck D, Dunham A, Scott CE, et  al. (mayo de 2006). "La secuencia de ADN y la anotación biológica del cromosoma 1 humano" . Nature . 441 (7091): 315–321 . Bibcode : 2006Natur.441..315G . doi : 10.1038/nature04727 . PMID 16710414 .