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CDKAL1

CDKAL1 ( proteína 1 similar a la proteína reguladora asociada a CDK5 ) es un gen de la familia de las metiltiotransferasas . Su función fisiológica completa y sus implicaciones ...

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CDKAL1 ( proteína 1 similar a la proteína reguladora asociada a CDK5 ) es un gen de la familia de las metiltiotransferasas . Su función fisiológica completa y sus implicaciones aún no se han determinado por completo. Se sabe que CDKAL1 codifica para CDK5, una proteína 1 asociada a la subunidad reguladora. [ 5 ] Esta proteínase encuentra ampliamente distribuida en diversos tipos de tejido, incluyendo tejido neuronal y células beta pancreáticas. [ 6 ] Se sospecha que CDKAL1 participa en la vía CDK5/p35, donde p35 es el activador de CDK5, que regula varias funciones neuronales. [ 7 ]

Estructura y función

Estructuralmente, CDKAL1 contiene dos grupos de hierro (Fe) y azufre (S), por lo que su función puede reducirse al inhibir la biosíntesis de estos grupos. [ 8 ] Enzimáticamente, CDKAL1 cataliza la metiltiolación de la N 6-treonilcarbamoil adenosina 37 (t6A37) en el ARNt citosólico, lo que se ha determinado que estabiliza las interacciones anticodón-codón durante la traducción. [ 9 ] [ 10 ]

Importancia clínica

En humanos, se ha indicado que CDKAL1 está implicado en la diabetes tipo II . Las mutaciones en CDKAL1 y TCF7L2 se han asociado con una baja producción de insulina. [ 11 ] Algunos estudios indican que las variantes de CDKAL1 modifican el ARNt, lo que resulta en un mayor riesgo de diabetes tipo II y obesidad . [ 12 ] La variación en CDKAL1 también se ha atribuido a diferencias en la regulación energética. El análisis de polimorfismos de un solo nucleótido dio como resultado el descubrimiento del mecanismo de las respuestas a la glucosa y la insulina que se muestra en la figura. A partir de esta relación, se ha planteado la hipótesis de que los genes reguladores CDKAL1 y GIP ( polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa ) están relacionados con la selectividad ambiental y la inmunidad adaptativa. [ 13 ]

Esquema de la participación de CDKAL1 en la regulación de la insulina y la glucosa. [ 13 ]

Los estudios de asociación de genoma completo han vinculado polimorfismos de un solo nucleótido en un intrón del cromosoma 6 con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. [proporcionado por RefSeq, mayo de 2010]. [ 14 ]

Estudios con animales

En ratones, la alteración de CDKAL1 reduce la capacidad del ratón para mantener la homeostasis de la glucosa y causa hipertrofia de los islotes pancreáticos o lesiones pancreáticas. [ 15 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000145996 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000006191 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Ching YP, Pang AS, Lam WH, Qi RZ, Wang JH (mayo de 2002). "Identificación de una proteína de unión al activador neuronal Cdk5 como inhibidor de Cdk5" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (18): 15237–40 . doi : 10.1074/jbc.C200032200 . PMID 11882646 . 
  6. ↑ Wei FY, Nagashima K, Ohshima T, Saheki Y, Lu YF, Matsushita M, et al. (octubre de 2005). "Regulación dependiente de Cdk5 de la secreción de insulina estimulada por glucosa" . Nature Medicine . 11 (10): 1104–8 . doi : 10.1038/nm1299 . PMID 16155576. S2CID 23702471 .   
  7. ↑ Takasugi T, Minegishi S, Asada A, Saito T, Kawahara H, Hisanaga S (febrero de 2016). "Dos vías de degradación de la subunidad de activación p35 Cdk5 (cinasa dependiente de ciclina), dependientes e independientes de la ubiquitinación" . The Journal of Biological Chemistry . 291 (9): 4649– 57. doi : 10.1074/jbc.M115.692871 . PMC 4813488. PMID 26631721 .  
  8. ↑ Santos MC, Anderson CP, Neschen S, Zumbrennen-Bullough KB, Romney SJ, Kahle-Stephan M, et al. (enero de 2020). "Irp2 regula la producción de insulina a través de la modificación del ARNt catalizada por Cdkal1 mediada por hierro" . Nature Communications . 11 (1): 296. Bibcode : 2020NatCo..11..296S . doi : 10.1038/s41467-019-14004-5 . PMC 6962211. PMID 31941883 .   
  9. ↑ Santos MC, Anderson CP, Neschen S, Zumbrennen-Bullough KB, Romney SJ, Kahle-Stephan M, et al. (enero de 2020). "Irp2 regula la producción de insulina a través de la modificación del ARNt catalizada por Cdkal1 mediada por hierro" . Nature Communications . 11 (1): 296. Bibcode : 2020NatCo..11..296S . doi : 10.1038/s41467-019-14004-5 . PMC 6962211. PMID 31941883 .   
  10. ↑ Harris KA, Bobay BG, Sarachan KL, Sims AF, Bilbille Y, Deutsch C, et al. (agosto de 2015). " Análisis estructural basado en RMN de la treonilcarbamoil-AMP sintasa y sus interacciones con el sustrato" . The Journal of Biological Chemistry . 290 (33): 20032– 43. doi : 10.1074/jbc.M114.631242 . PMC 4536411. PMID 26060251 .   
  11. ↑ Kirchhoff K, Machicao F, Haupt A, Schäfer SA, Tschritter O, Staiger H, et al. (abril de 2008). "Los polimorfismos en los genes TCF7L2, CDKAL1 y SLC30A8 están asociados con una conversión de proinsulina alterada" . Diabetologia . 51 (4): 597– 601. doi : 10.1007/s00125-008-0926-y . PMID 18264689 .  
  12. ↑ Palmer CJ, Bruckner RJ, Paulo JA, Kazak L, Long JZ, Mina AI, et al. (octubre de 2017). " Cdkal1, un gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 2, regula la función mitocondrial en el tejido adiposo" . Metabolismo molecular . 6 (10): 1212– 1225. doi : 10.1016/j.molmet.2017.07.013 . PMC 5641635. PMID 29031721 .   
  13. 1 2 Chang CL, Cai JJ, Huang SY, Cheng PJ, Chueh HY, Hsu SY (2014-09-15). "Las variantes adaptativas humanas de CDKAL1 subyacen a las variaciones de la respuesta hormonal en el eje enteroinsular" . PLOS ONE . 9 (9) e105410. Bibcode : 2014PLoSO...9j5410C . doi : 10.1371/journal.pone.0105410 . PMC 4164438. PMID 25222615 .  
  14. ↑ "Entrez Gene: proteína 1 similar a la subunidad reguladora CDK5" . Consultado el 12 de marzo de 2012 .
  15. ↑ Wei FY, Suzuki T, Watanabe S, Kimura S, Kaitsuka T, Fujimura A, et al. (septiembre de 2011). " El déficit de modificación del ARNt(Lys) por Cdkal1 causa el desarrollo de diabetes tipo 2 en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 121 (9): 3598– 608. doi : 10.1172/JCI58056 . PMC 3163968. PMID 21841312 .   

Lecturas adicionales

  • Zeggini E , Weedon MN, Lindgren CM, Frayling TM, Elliott KS, Lango H, et  al. (junio de 2007). "Replicación de señales de asociación de todo el genoma en muestras del Reino Unido revela loci de riesgo para la diabetes tipo 2" . Science . 316 ( 5829). Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC): 1336–41 . Bibcode : 2007Sci...316.1336Z . doi : 10.1126/science.1142364 . PMC 3772310. PMID 17463249 .  
  • Pascoe L, Tura A, Patel SK, Ibrahim IM, Ferrannini E, Zeggini E, et  al. (diciembre de 2007). "Variantes comunes de los nuevos genes de diabetes tipo 2 CDKAL1 y HHEX/IDE se asocian con una disminución de la función de las células beta pancreáticas" . Diabetes . 56 (12): 3101–4 . doi : 10.2337/db07-0634 . PMID 17804762 . 
  • Horikoshi M, Hara K, Ito C, Shojima N, Nagai R, Ueki K, et  al. (diciembre de 2007). "Las variaciones en el gen HHEX se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 en la población japonesa" . Diabetologia . 50 (12): 2461–6 . doi : 10.1007/s00125-007-0827-5 . PMID 17928989 . 
  • Wolf N, Quaranta M, Prescott NJ, Allen M, Smith R, Burden AD, et  al. (febrero de 2008). "La psoriasis se asocia con loci de susceptibilidad pleiotrópica identificados en la diabetes tipo II y la enfermedad de Crohn". Journal of Medical Genetics . 45 (2): 114– 6. doi : 10.1136/jmg.2007.053595 . PMID 17993580. S2CID 23285801 .  
  • Omori S, Tanaka Y, Takahashi A, Hirose H, Kashiwagi A, Kaku K, et  al. (marzo de 2008). "Asociación de CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8 y KCNJ11 con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en una población japonesa" . Diabetes . 57 (3): 791–5 . doi : 10.2337/db07-0979 . PMID 18162508 . 
  • Cauchi S, Proença C, Choquet H, Gaget S, De Graeve F, Marre M, et  al. (marzo de 2008). "Análisis de nuevos loci de riesgo para la diabetes tipo 2 en una población general francesa: el estudio DESIR". Journal of Molecular Medicine . 86 (3): 341– 8. doi : 10.1007/s00109-007-0295-x . PMID 18210030. S2CID 21785287 .