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TCF7L2

El factor de transcripción 7-like 2 (específico de células T, caja HMG) , también conocido como TCF7L2 o TCF4 , es una proteína que actúa como factor de transcripción y que, en ...

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El factor de transcripción 7-like 2 (específico de células T, caja HMG) , también conocido como TCF7L2 o TCF4 , es una proteína que actúa como factor de transcripción y que, en humanos, está codificada por el gen TCF7L2 . [ 5 ] [ 6 ] El gen TCF7L2 se encuentra en el cromosoma 10q25.2–q25.3 y contiene 19 exones . [ 7 ] [ 8 ] Como miembro de la familia TCF , TCF7L2 puede formar un factor de transcripción bipartito e influir en varias vías biológicas, incluida la vía de señalización Wnt . [ 9 ]

Se sabe que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en este gen están especialmente vinculados a un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 , [ 9 ] diabetes gestacional , [ 10 ] múltiples trastornos del neurodesarrollo , [ 11 ] [ 12 ] incluyendo esquizofrenia , [ 13 ] [ 14 ] y trastorno del espectro autista , [ 15 ] [ 16 ] así como otras enfermedades. [ 17 ] [ 18 ] El SNP rs7903146 , dentro del gen TCF7L2, es, hasta la fecha, el marcador genético más significativo asociado con el riesgo de diabetes tipo 2. [ 19 ]

Estructura del complejo entre TCF7L2 (naranja), β-catenina (rojo) y BCL9 (marrón) [ 20 ]

Función

TCF7L2 es un factor de transcripción que influye en la transcripción de varios genes , ejerciendo así una gran variedad de funciones dentro de la célula. Es un miembro de la familia TCF que puede formar un factor de transcripción bipartito ( β-catenina / TCF ) junto con β-catenina. [ 9 ] Los factores de transcripción bipartitos pueden tener grandes efectos en la vía de señalización Wnt . [ 9 ] La estimulación de la vía de señalización Wnt conduce a la asociación de β-catenina con BCL9 , translocación al núcleo y asociación con TCF7L2, [ 21 ] lo que a su vez resulta en la activación de los genes diana de Wnt. La activación de los genes diana de Wnt reprime específicamente la síntesis de proglucagón en las células enteroendocrinas. [ 9 ] [ 8 ] La represión de TCF7L2 mediante el represor HMG-box (HBP1) inhibe la señalización Wnt. [ 9 ] Por lo tanto, TCF7L2 es un efector en la vía de señalización Wnt. El papel de TCF7L2 en el metabolismo de la glucosa se expresa en muchos tejidos como el intestino, el cerebro, el hígado y el músculo esquelético. Sin embargo, TCF7L2 no regula directamente el metabolismo de la glucosa en las células β , pero sí lo regula en los tejidos pancreático y hepático. [ 22 ] Dicho esto, TCF7L2 regula directamente la expresión de múltiples factores de transcripción, señales de guía axonal, moléculas de adhesión celular y canales iónicos en el tálamo. [ 23 ]

El gen TCF7L2 que codifica el factor de transcripción TCF7L2, exhibe múltiples funciones a través de sus polimorfismos y, por lo tanto, se conoce como un gen pleiotrópico. La susceptibilidad a la diabetes tipo 2 (DM2) se exhibe en portadores de los polimorfismos TCF7L2 rs7903146C>T [ 24 ] [ 25 ] y rs290481T>C [ 25 ] . [ 24 ] [ 25 ] Sin embargo, el polimorfismo TCF7L2 rs290481T>C no ha mostrado una correlación significativa con la susceptibilidad a la diabetes mellitus gestacional (DMG) en una población china Han, mientras que los alelos T de rs7903146 ​​[ 25 ] y rs1799884 [ 10 ] aumentan la susceptibilidad a la DMG en la población china Han. [ 25 ] [ 10 ] La diferencia en los efectos de los diferentes polimorfismos del gen indica que el gen es efectivamente pleiotrópico.

Estructura

El gen TCF7L2 , que codifica la proteína TCF7L2, se encuentra en el cromosoma 10q25.2-q25.3. El gen contiene 19 exones. [ 7 ] [ 8 ] De los 19 exones, 5 son alternativos . [ 8 ] La proteína TCF7L2 contiene 619 aminoácidos y su masa molecular es de 67919 Da . [ 26 ] La estructura secundaria de TCF7L2 es una estructura hélice-giro-hélice . [ 27 ]

Distribución tisular

TCF7L2 se expresa principalmente en el cerebro (sobre todo en el diencéfalo , con niveles especialmente altos en el tálamo [ 23 ] [ 28 ] [ 29 ] ), el hígado, el intestino y las células adiposas. No actúa principalmente en las células β del páncreas. [ 30 ]

Importancia clínica

Diabetes tipo 2

Varios polimorfismos de un solo nucleótido dentro del gen TCF7L2 se han asociado con la diabetes tipo 2. Los estudios realizados por Ravindranath Duggirala y Michael Stern en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio fueron los primeros en identificar un fuerte vínculo para la diabetes tipo 2 en una región del cromosoma 10 en mexicoamericanos [ 31 ]. Esta señal fue posteriormente refinada por Struan Grant y colegas en DeCODE genetics y aislada al gen TCF7L2. [ 32 ]. Los mecanismos moleculares y fisiológicos subyacentes a la asociación de TCF7L2 con la diabetes tipo 2 están siendo investigados activamente, pero es probable que TCF7L2 tenga funciones biológicas importantes en múltiples tejidos metabólicos, incluyendo el páncreas, el hígado y el tejido adiposo. [ 30 ] [ 33 ]. Los polimorfismos de TCF7L2 pueden aumentar la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 al disminuir la producción del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) . [ 9 ].

Diabetes gestacional (DG)

TCF7L2 modula la función de las células β de los islotes pancreáticos, lo que implica fuertemente su asociación significativa con el riesgo de GDM . [ 10 ] Los alelos T de los polimorfismos rs7903146 ​​[ 25 ] y rs1799884 [ 10 ] de TCF7L2 aumentan la susceptibilidad a GDM en la población china Han. [ 25 ] [ 10 ]

Cáncer

TCF7L2 desempeña un papel en el cáncer colorrectal . [ 17 ] Una mutación de cambio de marco de TCF7L2 proporcionó evidencia de que TCF7L2 está implicado en el cáncer colorrectal. [ 34 ] [ 35 ] El silenciamiento de TCF7L2 en células de cáncer colorrectal KM12 proporcionó evidencia de que TCF7L2 desempeñaba un papel en la proliferación y metástasis de células cancerosas en el cáncer colorrectal. [ 17 ]

Es muy probable que las variantes del gen estén implicadas en muchos otros tipos de cáncer. [ 36 ] TCF7L2 está implicado indirectamente en el cáncer de próstata a través de su función en la activación de la vía PI3K/Akt , una vía implicada en el cáncer de próstata. [ 37 ]

Trastornos del neurodesarrollo

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen TCF7L2 han mostrado un aumento en la susceptibilidad a la esquizofrenia en poblaciones árabes, europeas y chinas Han. En la población china Han, el SNP rs12573128 [ 14 ] en TCF7L2 es la variante que se asoció con un aumento en el riesgo de esquizofrenia. Este marcador se utiliza como marcador prediagnóstico para la esquizofrenia. [ 14 ] TCF7L2 también se ha reportado como un gen de riesgo en el trastorno del espectro autista [ 38 ] y se ha vinculado a él en estudios genéticos recientes a gran escala. [ 15 ] [ 16 ]

El mecanismo detrás de la participación de TCF7L2 en la aparición de trastornos del neurodesarrollo no se comprende completamente, ya que existen pocos estudios que caractericen su papel en el desarrollo cerebral en detalle. Se ha demostrado que durante la embriogénesis TCF7L2 está involucrado en el desarrollo de la asimetría de la habénula específica de los peces en Danio rerio , [ 39 ] [ 40 ] y que la isoforma dominante negativa de TCF7L2 influye en la separación cefálica en el embrión al inhibir el efecto posteriorizador de la vía Wnt. [ 41 ] También se ha demostrado que en ratones knockout de Tcf7l2 se reduce el número de células proliferantes en las células progenitoras neuronales corticales. [ 42 ] Por el contrario, no se encontró tal efecto en el mesencéfalo. [ 43 ]

Más recientemente se demostró que TCF7L2 desempeña un papel crucial tanto en el desarrollo embrionario como en la maduración posnatal del tálamo a través de la regulación directa e indirecta de muchos genes previamente reportados como importantes para ambos procesos. [ 23 ] En la gestación tardía, TCF7L2 regula la expresión de muchos factores de transcripción enriquecidos en el tálamo (por ejemplo, Foxp2 , Rora , Mef2a , Lef1 , Prox1 ), moléculas de guía axonal (por ejemplo, Epha1 , Epha4 , Ntng1 , Epha8 ) y moléculas de adhesión celular (por ejemplo, Cdh6 , Cdh8 , Cdhr1). En consecuencia, una eliminación total de Tcf7l2 en ratones conduce a un crecimiento inadecuado de los axones talamocorticales, una anatomía alterada y una clasificación inadecuada de las células en la región talamohabenular. [ 23 ] En el período posnatal temprano, TCF7L2 comienza a regular la expresión de muchos genes necesarios para la adquisición de patrones de excitabilidad característicos en el tálamo, principalmente canales iónicos, neurotransmisores y sus receptores y proteínas de vesículas sinápticas (por ejemplo, Cacna1g , Kcnc2 , Slc17a7 , Grin2b ), y una eliminación posnatal temprana de Tcf7l2 en el tálamo del ratón conduce a una reducción significativa en el número y frecuencia de potenciales de acción generados por las neuronas talamocorticales . [ 23 ] El mecanismo que conduce al cambio en los genes diana de TCF7L2 entre la gestación y el período posnatal temprano es desconocido. Es probable que un cambio perinatal en la proporción de isoformas de TCF7L2 expresadas en el tálamo sea parcialmente responsable. [ 28 ] Las anomalías en la anatomía del tálamo y la actividad de sus conexiones con la corteza cerebral se detectan con frecuencia en pacientes con esquizofrenia [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] y autismo. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] Dichas anomalías podrían surgir de aberraciones del desarrollo en pacientes con mutaciones desfavorables de TCF7L2, lo que refuerza aún más el vínculo entre TCF7L2 y los trastornos del neurodesarrollo.

Esclerosis múltiple

TCF7L2 se encuentra río abajo de las vías WNT / β-catenina . La activación de las vías WNT/β-catenina se ha asociado con la desmielinización en la esclerosis múltiple . [ 18 ] TCF7L2 no está regulado durante la remielinización temprana , lo que lleva a los científicos a creer que está involucrado en la remielinización . [ 18 ] TCF7L2 podría actuar de forma dependiente o independiente de las vías WNT/β-catenina. [ 18 ]

organismos modelo

Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función de TCF7L2. Se generó una línea de ratones knockout condicional llamada Tcf7l2 tm1a(EUCOMM)Wtsi en el Wellcome Trust Sanger Institute . [ 52 ] Los animales machos y hembras se sometieron a una evaluación fenotípica estandarizada [ 53 ] para determinar los efectos de la deleción. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] Evaluaciones adicionales realizadas: - Fenotipado inmunológico en profundidad [ 58 ]

Se han encontrado variaciones del gen que codifica la proteína en ratas, peces cebra, drosophila y levadura en gemación. [ 59 ] Por lo tanto, todos estos organismos pueden utilizarse como organismos modelo en el estudio de la función de TCF7L2.

Nomenclatura

TCF7L2 es el símbolo aprobado oficialmente por el Comité de Nomenclatura de Genes de HUGO para el gen Factor de Transcripción 7-Like 2.

Véase también

Referencias

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  • TCF7L2, aquí llamado TCF4, aparece en este sitio web sobre la vía de señalización Wnt: Moléculas de señalización Wnt TCF.
  • Determinación de la estructura de TCF7L2: entrada PDB 2GL7 y publicación relacionada en PubMed.
  • PubMed GeneRIFs (resúmenes de publicaciones científicas relacionadas) -
  • Tarjeta genética del Instituto Weizmann para TCF7L2
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9NQB0 (factor de transcripción 7-like 2) en el PDBe-KB .
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