Subunidad alfa-5 del receptor neuronal de acetilcolina

Estudios han demostrado que la eliminación de las subunidades α5 nAChR de ratones (α5 nAChR nulo) los hace menos sensibles a los efectos agudos de la nicotina. ^{[ 12 ]} Los ratones mostraron una disminución de la locomoción en una prueba de campo abierto y menos convulsiones inducidas por nicotina. ^{[ 11 ]} Otros estudios han demostrado que los ratones α5 nAChR nulos muestran menos signos de dependencia y comportamientos similares a la ansiedad reducidos. ^{[ 11 ]} Debido a que los ratones knockout muestran menos aversión al aumento de la ingesta de nicotina, tienden a autoadministrarse dosis mucho más altas que los ratones de tipo salvaje. Sin embargo, la reintroducción de la subunidad alfa 5 en la habénula medial en ratones knockout restauró los niveles normales de autoadministración de nicotina. Esto demuestra que la expresión de la subunidad alfa 5 en la habénula medial es suficiente para restablecer la aversión a la nicotina. ^{[ 13 ]} Por el contrario, la eliminación selectiva de las subunidades α5 en la vía habenulo-interpeduncular en ratones de tipo salvaje no cambió los efectos estimulantes observados en los ratones knockout, lo que demuestra que la subunidad no es necesaria para la aversión a la nicotina y que otras áreas del cerebro pueden compensar este comportamiento. ^{[ 12 ]}

En un estudio de preferencia de lugar condicionada (CPP), los investigadores entrenaron a ratones para asociar la administración de nicotina con una cámara y la administración de solución salina en una cámara adyacente. A dosis bajas de nicotina, tanto los ratones knockout alfa5 como los ratones de tipo salvaje mostraron preferencia por la cámara de nicotina. Sin embargo, a dosis altas de nicotina, solo los ratones knockout alfa5 prefirieron la cámara de nicotina ^{[ 13 ],} lo que demuestra que los ratones knockout alfa5 aún experimentaban los aspectos gratificantes de la nicotina, pero no los comportamientos aversivos normales con la sobredosis de nicotina.

Estudios de Tuesta et al. (2011) demostraron que la curva dosis-respuesta es similar al comparar ratones knockout con ratones de tipo silvestre; sin embargo, los ratones knockout consumieron mayores cantidades de nicotina, lo que provocó que la porción descendente de la curva dosis-respuesta descendiera más lentamente en ellos. Se observó una mayor respuesta a la nicotina en la porción ascendente de la curva, lo que demuestra sus mayores propiedades gratificantes. ^{[ 12 ]}

La nicotina es consumida comúnmente por las personas debido a sus propiedades gratificantes que resultan en dependencia, adicción y abstinencia. ^{[ 14 ]} Estudios en humanos han demostrado que las personas con un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) dentro del gen que codifica el α5 nAChR ( CHRNA5 , rs16969968) se correlacionan con un mayor riesgo de dependencia y placer de la nicotina junto con un tabaquismo más intenso. ^{[ 11 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Este SNP en particular resulta en una sustitución de ácido aspártico por asparagina en el residuo de aminoácido 398 (D398N). ^{[ 12 ]} El rs16969968 dentro de CHRNA5 causa una reducción en la función del receptor que está involucrada en la producción de síntomas de abstinencia . Las personas con este SNP se encuentran comúnmente en aquellos de ascendencia europea; hay un riesgo aproximadamente un 30% mayor de dependencia de la nicotina en individuos que portan una copia de la variante y un riesgo aproximadamente un 50% mayor en individuos con dos copias. ^{[ 12 ]} Otros estudios han demostrado que las personas con este SNP desarrollan dependencia a la nicotina a una edad más temprana. ^{[ 12 ]} Los investigadores concluyen que menos efectos aversivos de la nicotina promoverían los efectos gratificantes o el impulso hedónico que harían la transición de las personas del abuso de nicotina a la dependencia. ^{[ 11 ] [ 18 ]} Además, las variantes de SNP dentro de rs16969968 en CHRNA5 se han asociado con comportamientos relacionados con el tabaquismo, como una mayor prevalencia de fumadores en comparación con los no fumadores. ^{[ 19 ]}

Los investigadores especulan que las neuronas piramidales de la capa VI en la corteza prefrontal son importantes para mantener la atención en tareas cognitivamente exigentes. Estas neuronas envían proyecciones de retroalimentación al tálamo y son altamente sensibles a la acetilcolina . Estudios in vivo han demostrado que la presencia de subunidades alfa5 de nAChRs en las neuronas piramidales de la capa VI en la PFC es importante para la atención visual. ^{[ 21 ]} En experimentos de electrofisiología de cortes , los investigadores han demostrado que las subunidades alfa5 aumentan las corrientes en la PFC de un ratón adulto. In vivo, los investigadores utilizan una tarea de reacción serial de cinco opciones. A los animales se les da aleatoriamente 1 de 5 estímulos de luz, y necesitan codificar y recordar la ubicación del estímulo para recibir una recompensa. Los ratones transgénicos sin el gen que codifica las subunidades alfa5 mostraron un rendimiento deficiente en la tarea de reacción serial de cinco opciones. Esto indica que los ratones nulos alfa5 tienen déficits de atención . ^{[ 5 ]} Curiosamente, la eliminación de las subunidades alfa5 en ratones produce una regulación positiva de los receptores muscarínicos de acetilcolina como respuesta de compensación excitatoria a la disfunción del circuito . Debido a los efectos de mejora cognitiva de los agonistas del receptor nAChR alfa5, este es un objetivo común para los trastornos neurodegenerativos con déficits cognitivos, incluido el TDAH. ^{[ 22 ]}

Debido a las limitaciones técnicas de los procedimientos invasivos, existen muchos menos estudios sobre el papel de la subunidad alfa5 del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) y la cognición. Algunos estudios han realizado microdiálisis en sujetos mientras realizaban tareas de atención y han encontrado un aumento significativo en el flujo de salida de acetilcolina. ^{[ 5 ]}