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Isoforma épsilon de la caseína quinasa 1

La isoforma épsilon de la caseína quinasa I o CK1ε, es una enzima codificada por el gen CSNK1E en humanos. [ 5 ] [ 6 ] Es el homólogo de mamíferos de doubletime . CK1ε es una pr...

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La isoforma épsilon de la caseína quinasa I o CK1ε, es una enzima codificada por el gen CSNK1E en humanos. [ 5 ] [ 6 ] Es el homólogo de mamíferos de doubletime . CK1ε es una proteína quinasa de serina/treonina y está altamente conservada; por lo tanto, esta quinasa es muy similar a otros miembros de la familia de la caseína quinasa 1 , [ 7 ] de la cual hay siete isoformas de mamíferos (α, β, γ1, γ2, γ3, δ y ε). [ 8 ] CK1ε es más similar a CK1δ en estructura y función, ya que las dos enzimas mantienen una alta similitud de secuencia en sus dominios catalíticos y C-terminales reguladores . [ 8 ] Este gen es un componente principal del oscilador de mamíferos que controla los ritmos circadianos celulares . [ 7 ] CK1ε también ha sido implicada en la modulación de diversos problemas de salud humana como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes. [ 8 ]

Descubrimiento

Mutación CK1ε-tau

En los hámsteres, la mutación CK1ε-tau fue descubierta por primera vez por Michael Menaker y Martin Ralph en 1988 mientras estudiaban un envío de hámsteres sirios de laboratorio . [ 9 ] Observaron un hámster con un período circadiano anormal y, tras la cría y una caracterización más exhaustiva, se percataron de que la mutación en los hámsteres confería un período de libre oscilación más corto de lo normal . [ 9 ] Atribuyeron este fenotipo a lo que denominaron la "mutación tau", que fue la primera descripción completa de un mutante circadiano de mamífero. [ 10 ] Este descubrimiento proporcionó una herramienta para que otros científicos realizaran investigaciones sobre relojes biológicos y fue un importante avance inicial en el campo. [ 11 ]

Clonación de CK1ε humana

En 1995, la forma humana de CK1ε fue aislada y clonada por primera vez por el laboratorio de Virshup en la Universidad de Utah. [ 12 ] [ 13 ] Fue identificada oficialmente como una isoforma de la familia de la caseína quinasa 1. [ 12 ] [ 13 ] Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen en ratas: CK1ε1, CK1ε2 y CK1ε3; y dos se han encontrado en humanos. [ 14 ] [ 15 ]

Mapeo genético

En 2000, el gen CK1ε fue posteriormente mapeado e identificado por Joseph Takahashi y sus colegas, quienes, utilizando análisis de diferencia representacional dirigido genéticamente, descubrieron que la mutación tau se encontraba en el gen CK1ε. [ 11 ] Se encontró que el gen CK1ε era similar al gen doubletime en Drosophila , [ 11 ] que había sido caracterizado por primera vez e incorporado a la función del reloj biológico por Michael Young y sus colegas en 1998. [ 16 ] En humanos, el gen CSNK1E se localiza en 22q13.1 y consta de 12 exones . [ 15 ]

Imágenes estructurales

En 2012 , Alexander Long y sus colegas realizaron un estudio de la estructura de CK1ε mediante cristalografía de rayos X. [ 8 ] Posteriormente, se confirmaron ciertos motivos estructurales relacionados con la quinasa, como un motivo de giro de hebra β que ancla el ATP, un motivo DFG que orienta los fosfatos del ATP, un bucle catalítico similar al de la PKA y los principales sitios de reconocimiento de sustrato en el dominio C-terminal. [ 8 ]

Estructura

Las estructuras tridimensionales de los dominios catalíticos de las CK1δ y CK1ε de mamíferos se resolvieron por primera vez mediante cristalografía de rayos X en 1996 y 2012, respectivamente. [ 8 ] La quinasa CK1 tiene múltiples isoformas, incluyendo un total de siete isoformas caracterizadas en mamíferos (alfa, beta, gamma1-3, delta y épsilon). [ 17 ] Las diferentes isoformas difieren principalmente en la longitud y estructura de su región no catalítica C-terminal. [ 17 ] Solo se ha demostrado que las isoformas delta y épsilon desempeñan un papel importante en la regulación del ritmo circadiano. [ 8 ]

CK1δ y CK1ε comparten un patrón muy similar en sus estructuras. [ 17 ] El bucle P rico en glicina se encuentra entre las hebras β1 y β2, formando un motivo clásico de hebra β-giro-hebra β que ancla y sujeta el fosfato alfa del ATP. [ 8 ] CK1δ/ε comparten además características conservadas dentro del dominio catalítico , que se compone de un lóbulo N-terminal y un lóbulo C-terminal α-helicoidal. [ 8 ] El centro catalítico se localiza en la región de hendidura entre los dos lóbulos, que también se asocia con el nucleótido y el sustrato. [ 8 ] Todos los inhibidores conocidos se unen a este centro, bloqueando la unión del ATP. [ 17 ]

Función

Función enzimática

La proteína codificada por el gen de la caseína quinasa 1 épsilon es una proteína quinasa de serina/treonina y un miembro de la familia de proteínas caseína quinasa I, cuyos miembros han sido implicados en el control de procesos citoplasmáticos y nucleares , incluyendo la replicación y reparación del ADN . [ 15 ] Al igual que otros miembros de la familia de proteínas caseína quinasa 1, la caseína quinasa 1 épsilon reconoce el motivo Ser (p)XXSer/ Thr para la fosforilación . [ 18 ] Se encuentra en el citoplasma como un monómero y puede fosforilar una variedad de proteínas, incluyendo a sí misma. [ 15 ] Esta autofosforilación ocurre en el dominio C-terminal de la proteína , una región que se cree que actúa como un pseudosustrato , e inhibe la actividad quinasa. [ 7 ] [ 19 ] [ 20 ]

El reloj circadiano

La proteína caseína quinasa 1 épsilon forma parte del oscilador de los mamíferos , un grupo de proteínas que mantienen a las células en un ciclo de aproximadamente 24 horas. [ 21 ] Este oscilador, o "reloj circadiano", está compuesto por un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL) en el que varias proteínas trabajan en tándem, regulando cada una la expresión de las demás para generar un ciclo de aproximadamente 24 horas tanto de los niveles de ARNm como de proteínas. [ 22 ] El TTFL también genera ritmos de aproximadamente 24 horas de salidas como los niveles de liberación de hormonas celulares. [ 23 ] Se han observado oscilaciones diarias en la transcripción de proteínas y ARNm en muchas células, incluido el reloj maestro de los mamíferos conocido como núcleo supraquiasmático (NSQ). [ 24 ] Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las proteínas del ritmo circadiano que oscilan en su expresión, la caseína quinasa 1 épsilon es constitutivamente activa. [ 23 ]

Las proteínas centrales que componen el TTFL de mamíferos incluyen Period (PER), Cryptochrome (CRY), BMAL1 , CLOCK y caseína quinasa 1 épsilon. [ 25 ] BMAL1 y CLOCK trabajan para aumentar la transcripción de PER y CRY al formar un heterodímero y unirse al dominio E-box aguas arriba de las secuencias codificantes de los genes PER y CRY. [ 25 ] Los niveles de PER y CRY están regulados por retroalimentación negativa, lo que significa que reprimen su propia transcripción. [ 25 ] La fosforilación de las proteínas PER por CK1ε tanto en el citoplasma como en el núcleo marca estas proteínas para su degradación. [ 26 ] La fosforilación también dificulta la capacidad de PER para entrar en el núcleo al inducir un cambio conformacional en su secuencia de localización nuclear . [ 7 ] [ 27 ] [ 28 ] Por otro lado, el complejo proteico FBXL3 media la degradación de las proteínas CRY en el citoplasma y el núcleo. [ 29 ] [ 30 ] Si CRY se une a PER antes de ser fosforilada por CK1ε, estas tres proteínas se estabilizan en un complejo que puede entrar al núcleo. [ 7 ] Una vez dentro del núcleo, PER y CRY trabajan para inhibir su propia transcripción, mientras que la caseína quinasa 1 épsilon trabaja para modular la actividad de BMAL1 y CLOCK a través de la fosforilación. [ 7 ]

Como se indicó anteriormente, el dominio C-terminal de la caseína quinasa 1 épsilon se comporta como un pseudosustrato cuando se fosforila, inhibiendo la actividad de la quinasa. [ 7 ] [ 19 ] [ 20 ] También se ha demostrado que el dominio C-terminal es desfosforilado por fosfatasas como la proteína fosfatasa 1 (PP1) in vitro y en cultivos celulares, lo que regula los niveles de caseína quinasa activa in vivo . [ 7 ] [ 22 ] [ 31 ] La teoría actual de los ritmos circadianos plantea la hipótesis de que este ciclo de fosforilación/desfosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon es importante en la modulación del período de los ritmos circadianos en la célula, donde el aumento de la fosforilación disminuye la actividad de la caseína quinasa 1 épsilon (y posteriormente aumenta CRY y PER activos) y la desfosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon resulta en una quinasa más activa (y niveles más bajos de CRY y PER activos). [ 22 ]

En ratones, se ha demostrado que la caseína quinasa 1 épsilon fosforila tanto PER1 como PER2 , así como CRY1 y CRY2 . [ 23 ] La caseína quinasa 1 produce una expresión cíclica de proteínas osciladoras de mamíferos, lo que da como resultado un cronometrador (oscilador de mamíferos) para la célula: [ 32 ]

Mutaciones en la función circadiana

El fenotipo prominente en los hámsteres mutantes CK1ε tau descubiertos por Menaker fue un período de libre carrera inusualmente corto : 22 horas en heterocigotos y 20 horas en homocigotos para la mutación, lo que hace que este alelo sea semidominante . [ 34 ] El gen CK1ε fue mapeado e identificado posteriormente por Joseph Takahashi y colegas, lo que reveló una mutación de sustitución de un solo par de bases C a T en el gen CK1ε del hámster. [ 35 ] Este polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) resulta en una sustitución de arginina por cisteína en una región del dominio de reconocimiento de fosfato de CK1ε, una región altamente conservada del gen en mamíferos. [ 35 ] Actualmente, no está claro cómo exactamente la mutación CK1ε-tau resulta en un período de libre carrera más corto . [ 36 ] Sin embargo, se ha sugerido que la mutación tau es una mutación de ganancia de función, que conduce a una mayor fosforilación de ciertos sitios PER, aumentando así la tasa de degradación de PER y acortando el período circadiano. [ 37 ] [ 21 ] La mutación CK1ε-tau en hámsteres fue la primera descripción completa de un mutante circadiano de mamífero. [ 10 ]

En humanos, las mutaciones que afectan el sitio de fosforilación de PER2 del gen CK1ε y/o CK1δ dan lugar al síndrome de fase de sueño avanzada familiar (FASPS). [ 38 ] [ 39 ] Esta mutación, S662G, que produce la pérdida de un único sitio aceptor de fosfato en PER2, impide que la proteína CK1ε se una a PER y conduce a un período circadiano inusualmente corto. [ 33 ]

Además, se ha identificado una mutación hereditaria en la CK1δ humana, T44A, como otra mutación que causa acortamiento del período, y también como otro mecanismo causante del FASPS. [ 40 ] Esta mutación reduce la actividad de la CK1δ in vivo en humanos, y se ha demostrado que produce el mismo efecto en ratones. [ 40 ] Sin embargo, experimentos en otras especies, como las moscas, han demostrado que esta mutación induce efectos de alargamiento del período. [ 40 ]

Además, en humanos, se ha demostrado que las mutaciones P415A y H417R en PER3 desestabilizan la proteína. [ 41 ] Se ha demostrado que estas mutaciones generan FAPS y también están asociadas con una regulación alterada del estado de ánimo. [ 41 ]

Compensación de temperatura

CK1δ/ε está compensada por la temperatura, una característica de muchos ritmos circadianos. [ 42 ] La capacidad de CK1δ/ε para fosforilar sus sustratos permanece constante incluso cuando la temperatura fluctúa, mientras que las tasas de reacción normales tienden a aumentar con el incremento de la temperatura. [ 42 ] Además, los mutantes de CK1ε tau muestran una pérdida de la compensación de temperatura. [ 42 ]

Homólogos no mamíferos

Se pueden encontrar dos homólogos funcionales del ritmo circadiano de esta proteína de mamíferos en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). [ 43 ] Los homólogos funcionales se refieren a proteínas que comparten una función similar en otro animal pero que no son necesariamente similares genéticamente .

Un gen, que codifica la proteína Doubletime (abreviada dbt ), cumple una función similar a la de la caseína quinasa 1 épsilon en cronobiología , ya que participa en la fosforilación de PER . [ 7 ] [ 43 ] Sin embargo, su secuencia genética no muestra homología de secuencia. [ 7 ] [ 15 ] [ 43 ] [ 44 ] Además, la caseína quinasa 1 épsilon no restaura completamente los ritmos circadianos en moscas de la fruta con deleción del gen doubletime ( dbt -/- ), lo que sugiere que estas enzimas cumplen funciones similares, pero no idénticas. [ 45 ] [ 44 ]

Otro homólogo funcional, el gen de Drosophila para la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), llamado shaggy y abreviado sgg, codifica una proteína que fosforila Timeless (TIM), el homólogo funcional de CRY de la mosca de la fruta . [ 46 ] Al igual que dbt , shaggy no es un homólogo de secuencia de la caseína quinasa 1 épsilon. [ 46 ] Por el contrario, Gsk3 también se encuentra en mamíferos, y se han implicado mutantes en anomalías del ritmo circadiano en pacientes que sufren trastorno bipolar . [ 7 ]

El genoma de Drosophila melanogaster contiene otras enzimas de la familia de la caseína quinasa 1, que se cree que no desempeñan ninguna función circadiana. [ 47 ] Sin embargo, una enzima diferente de la familia de la caseína quinasa, la caseína quinasa 2 alfa, se ha relacionado con la fosforilación inicial de un residuo de serina que es reconocido tanto por DBT como por Shaggy para la fosforilación secuencial de PER y TIM. [ 48 ] [ 49 ]

Importancia de CK1δ

Si bien tradicionalmente se ha considerado a CK1ε como el principal regulador de la fosforilación de PER y CRY, se cree que la isoforma delta de la caseína quinasa 1 ( CK1δ o CSNK1D ), una isoforma , desempeña un papel similar en el TTFL. [ 21 ] Tanto CK1ε como CK1δ fosforilan y desestabilizan PER in vitro, además de interactuar con PER y CRY in vivo. [ 21 ] Además, se ha demostrado que CK1δ interactúa mejor con las proteínas del reloj molecular de Drosophila que CK1ε, lo que indica que CK1δ puede ser más homóloga a dbt que CK1ε. [ 21 ] Adicionalmente, la espectrometría de masas ha demostrado que CK1δ es más de 20 veces más abundante que CK1ε en el hígado. [ 42 ]

Mecanismo de fosfointerruptor

Se cree que la fosforilación de PER2 está regulada por un mecanismo de fosfointerruptor. [ 42 ] Específicamente, PER2 requiere una fosforilación inicial de cebado para ser fosforilada y posteriormente degradada por CK1δ y/o CK1ε. [ 42 ] De esta manera, las fosforilaciones secuenciadas temporalmente de PER2 actúan para retrasar su tasa de degradación y pueden proporcionar información sobre cómo se compensa la temperatura del reloj circadiano. [ 42 ] CK1δ y/o CK1ε pueden proporcionar la actividad de cebado. [ 42 ] El sitio FASP en PER2 es un objetivo clave de esta actividad de quinasa de cebado. [ 42 ] Las mutaciones en este sitio pueden afectar la capacidad de PER2 para recibir una fosforilación de cebado, lo que lleva a un alargamiento o acortamiento del período. [ 42 ] Otros estudios han sugerido que la fosforilación posterior de PER2 conduce a interacciones estabilizadoras que disminuyen la tasa de degradación de PER. [ 42 ] Se cree que esto aumenta el período del reloj circadiano. [ 42 ] Se cree que las mutaciones en el área de fosforilación de PER2 están relacionadas con los pacientes con FASPS [ 50 ]

Otras funciones

Vía canónica de Wnt

La vía canónica Wnt implica la acumulación de β-catenina en el citoplasma, que activa factores de transcripción. [ 51 ] La caseína quinasa 1 épsilon y la caseína quinasa 1 delta relacionada se desfosforilan en esta vía. [ 51 ] [ 7 ] La desfosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon probablemente se logra mediante la proteína fosfatasa 2 (PP2A), que aumenta la actividad quinasa de ambas enzimas in vivo. [ 7 ] La caseína quinasa 1 épsilon y la caseína quinasa 1 delta se han implicado en el aumento de la estabilidad de la β-catenina en el citoplasma, aunque los estudios del mecanismo de esta estabilización no son concluyentes. [ 52 ] La teoría actual sobre cómo funcionan la caseína quinasa 1 épsilon y/o la caseína quinasa 1 delta en esta vía es que ambas caseína quinasas estabilizan directamente la β-catenina mediante regulación positiva, o que la estabilizan indirectamente mediante regulación negativa del complejo de degradación de la β-catenina ( proteasa ). [ 7 ] [ 53 ]

Cáncer

Se sabe que la caseína quinasa 1 épsilon y delta fosforilan una proteína supresora de tumores , p53, in vivo tanto en humanos como en ratones o ratas del Viejo Mundo. [ 7 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] La CK1 fosforila p53 en su extremo N para inducir su activación, lo que posteriormente aumenta la detención del ciclo celular y la apoptosis . [ 57 ] Se ha demostrado que el daño al ADN activa p53 a través de una mayor activación de CK1. [ 57 ] La inactivación de CK1 conduce a una menor resistencia a la apoptosis. [ 57 ]

La caseína quinasa 1 épsilon también está implicada como causante indirecto de cáncer a través de su regulación de la proteína asociada a Yes (YAP), un oncogén y regulador del tamaño de los órganos. [ 58 ] Tras la activación mediante fosforilación por la serina/treonina quinasa LATS , se ha demostrado que tanto la caseína quinasa 1 épsilon como la caseína quinasa 1 delta fosforilan YAP y la marcan para su ubiquitinación y degradación. [ 59 ]

Adicción

Varios estudios han demostrado una conexión entre los componentes moleculares del reloj circadiano y los trastornos psiquiátricos, en particular el abuso de drogas. [ 60 ] Los estudios de asociación genética en humanos han implicado a CK1ε/CK1δ en el desarrollo de adicciones a la metanfetamina, la heroína y el alcohol. [ 60 ] Además, estudios en ratones revelan un vínculo entre la actividad de CK1ε/CK1δ y el efecto estimulante producido por la metanfetamina. [ 60 ] Adicionalmente, se ha demostrado que la inhibición de CK1ε/CK1δ en roedores disminuye el comportamiento de recaída en el consumo de alcohol y opiáceos durante la abstinencia. [ 61 ] [ 62 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la caseína quinasa 1 épsilon interactúa con PER1 , [ 28 ] PER2 , CRY1 , CRY2 , BMAL1 , CLOCK , NPAS2 y AXIN1 . [ 7 ] [ 63 ] PER1, PER2 y BMAL1 pueden ser fosforilados directamente por CK1ɛ, mientras que PER3, CRY1 y CRY2 solo pueden ser fosforilados por CK1ɛ cuando están asociados con PER1 o PER2. [ 21 ]

inhibidores

Diversas empresas de biotecnología han desarrollado inhibidores para facilitar la investigación sobre la función de la caseína quinasa 1 épsilon (CK1ε). Las pruebas realizadas con inhibidores de CK1ε han confirmado la participación de esta enzima en diversos procesos, especialmente en la regulación de los ritmos circadianos.

PF-670462 y PF-4800567

PF-670462, desarrollado por Pfizer , es un inhibidor bien caracterizado de CK1ε y CK1δ que ha demostrado prolongar el período de los ritmos circadianos cuando se administra in vitro a fibroblastos de rata y células COS, y a ratones in vivo . [ 21 ] [ 64 ] [ 65 ] PF-4800567 , también desarrollado por Pfizer, es un inhibidor específico de CK1ε. Sin embargo, su capacidad para prolongar los ritmos circadianos es más débil que la de PF-670462 tanto en los modelos in vitro de fibroblastos de rata como en los modelos in vivo de ratones. [ 65 ] Los mecanismos de inhibición de PF-670462 y PF-4800567 también difieren entre las dos moléculas. [ 8 ] PF-670462 mantiene CK1ε/δ con el motivo DFG orientado hacia adentro, mientras que PF-4800567 interactúa hidrofóbicamente con CK1ε/δ para girar el motivo DFG hacia afuera, lo que indica una quinasa de tipo II. [ 8 ]

IC261

IC261 es un inhibidor que actúa sobre el sitio de unión de ATP de CK1δ y CK1ε. [ 21 ] [ 66 ] [ 57 ] De manera similar, se ha demostrado que prolonga el período circadiano en fibroblastos de rata , [ 66 ] y se ha implicado en terapias de tratamiento del cáncer para cánceres pancreáticos y neuroblásticos. [ 67 ] [ 57 ]

Otros

Otros inhibidores de CK1, como D4476 y análogos de pirazolopiridina , que actúan sobre CK1δ, han demostrado tener capacidades terapéuticas, pero sus efectos beneficiosos no están bien estudiados y pueden deberse a otras dianas celulares. [ 57 ]

Véase también

Referencias

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