Hispanopedia WikiLa cullina 3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CUL3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
La proteína Cullin 3 pertenece a la familia de las cullinas , que en mamíferos contiene ocho proteínas (Cullin 1, Cullin 2, Cullin 3, Cullin 4A, Cullin 4B, Cullin 5, Cullin 7 y Cullin 9). [ 8 ] Las proteínas Cullin son una familia de proteínas conservada evolutivamente en levaduras, plantas y mamíferos. [ 9 ]
Función
Cullin 3 es un componente de los complejos de ubiquitina ligasas E3 Cullin -RING (CRL), que participan en la ubiquitinación de proteínas y forman parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Las unidades de ubiquitina añadidas al residuo de lisina por las CRL dirigen la proteína hacia la degradación proteasómica. [ 10 ] Las ubiquitina ligasas E3 Cullin- RING participan en numerosos procesos celulares responsables de la regulación del ciclo celular, la respuesta al estrés, el tráfico de proteínas, la transducción de señales , la replicación del ADN, la transcripción, el control de calidad de las proteínas, el reloj circadiano y el desarrollo. [ 11 ] [ 12 ]
La eliminación del gen CUL3 en ratones causa letalidad embrionaria. [ 13 ]
Ligasas de ubiquitina E3 Cullin 3-RING
El complejo Cullin 3-RING consta de la proteína Cullin 3, la proteína RING-box 1 ( RBX1 ), que recluta la enzima conjugadora de ubiquitina (E2), y una proteína Bric-a-brac/Tramtrack/Broad (BTB), una subunidad de reconocimiento de sustrato. La proteína Cullin 3 es una proteína andamiaje central que coordina otros componentes del complejo CRL. [ 14 ] Los complejos Cullin 3-RING también pueden dimerizarse a través de sus dominios BTB , lo que da lugar a la creación de dos receptores de sustrato y dos dominios RING catalíticos. [ 15 ]
La activación del complejo está regulada por la unión de la proteína similar a la ubiquitina NEDD8 a un residuo de lisina conservado en el dominio de homología de cullina, proceso denominado nedilación . [ 16 ] La desnedilación es llevada a cabo por un complejo CSN de ocho subunidades que media la escisión del enlace isopeptídico entre NEDD8 y la proteína cullina. [ 17 ] Otra proteína que interactúa con la cullina es CAND1 , la cual se une a la forma desnedilada de la proteína cullina e interrumpe la interacción entre la cullina y otras subunidades del complejo, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la ubiquitina ligasa E3. [ 18 ] Por lo tanto, la nedilación y desnedilación dinámicas de la cullina son importantes para la regulación de la actividad del complejo CRL. [ 19 ]
Importancia clínica
Hipertensión hiperpotasémica familiar
Las mutaciones en el gen CUL3 están asociadas con la enfermedad de hipertensión hiperpotasémica familiar . [ 20 ] El complejo CRL que contiene Cullin 3 controla la actividad del cotransportador de Na + Cl − (NCC) en el riñón regulando la degradación proteasomal de las quinasas With-no-lysine [K] WNK1 y WNK4 . Se ha demostrado que las mutaciones en el gen CUL3 conducen a la acumulación de WNK. [ 21 ] La abundancia de estas quinasas conduce a una mayor fosforilación del NCC y su activación. Como consecuencia, la reabsorción de Na + aumenta, lo que resulta en presión arterial alta. [ 22 ]
Trastornos del neurodesarrollo
La cullina 3 participa activamente en la regulación del sistema nervioso central. Los niveles de expresión de la cullina 3 en el sistema nervioso central varían durante el desarrollo fetal, la infancia, la niñez y la edad adulta, lo que sugiere que la expresión de esta proteína desempeña un papel crucial en el desarrollo cerebral. El gen CUL3 ha sido identificado como un gen de riesgo para trastornos del neurodesarrollo, en particular el trastorno del espectro autista . [ 23 ]
Cáncer
Se observó una desregulación del nivel de expresión de Cullin 3 en cánceres humanos. Se demostró que Cullin 3 se sobreexpresa en cánceres invasivos y que el nivel de expresión de la proteína se correlaciona positivamente con el estadio tumoral. En el cáncer de mama, la sobreexpresión de la proteína Cullin 3 produce una disminución del nivel de la proteína Nrf2 . Esta proteína es un factor de transcripción que regula la expresión de algunas enzimas antioxidantes y de desintoxicación. Otro sustrato del complejo CRL es la proteína supresora de tumores candidata RhoBTB2 . [ 24 ]
Interacciones
Se ha demostrado que CUL3 interactúa con:
Referencias
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Enlaces externos
- Ubicación del genoma humano CUL3 y página de detalles del gen CUL3 en el navegador genómico de UCSC .
- Genes en el cromosoma 2 humano