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WNK4

La proteína quinasa de serina/treonina WNK4, también conocida como proteína quinasa 4 sin lisina (K) ( WNK4 ) , es una enzima que en humanos está codificada por el gen WNK4 . [ ...

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La proteína quinasa de serina/treonina WNK4, también conocida como proteína quinasa 4 sin lisina (K) ( WNK4 ) , es una enzima que en humanos está codificada por el gen WNK4 . [ 5 ] Las mutaciones de sentido erróneo causan una forma genética de pseudohipoaldosteronismo tipo 2 , también llamado síndrome de Gordon o hipertensión hiperpotasémica familiar.

WNK4 pertenece a una familia de serina/treonina quinasas compuesta por cuatro miembros. Esta familia recibe este nombre porque, a diferencia de otras serina/treonina quinasas, las WNK se caracterizan por la ausencia de lisina en el subdominio II del dominio catalítico. [ 6 ] En cambio, una lisina en la hebra β2 del subdominio I del dominio catalítico es la responsable de la actividad quinasa. [ 6 ]

En humanos, el gen WNK4 se localiza en el cromosoma 17q21-q22. Produce una proteína de 1243 aminoácidos codificada por un marco de lectura abierto de 3732 nucleótidos dentro de un transcrito de ADNc de 4 kb. [ 7 ] La proteína WNK4 se expresa en gran medida en el túbulo contorneado distal (TCD) y el conducto colector cortical (CCD) del riñón . [ 7 ] WNK4 también está presente en el cerebro, los pulmones, el hígado, el corazón y el colon de diversas especies de mamíferos. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Se han encontrado mutaciones genéticas en WNK4 en pacientes con pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII), [ 7 ] también conocido como hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt) [ 11 ] o síndrome de Gordon. [ 12 ] PHAII es una enfermedad hereditaria autosómica dominante caracterizada por hiperpotasemia , hipertensión y acidosis metabólica . WNK4 juega un papel crítico en la regulación de varios transportadores y canales de iones en el riñón. Las mutaciones que causan PHAII en WNK4 dan como resultado la desregulación de los transportadores y canales renales de sodio y potasio, lo que lleva a defectos en la retención de sodio y potasio por el riñón y, a su vez, presión arterial elevada y concentración de potasio en la sangre ( hiperpotasemia ).

Estructura

Figura 1. Estructura de dominios de WNK4 y la ubicación de las mutaciones causantes de PHAII identificadas inicialmente. Las posiciones de los aminoácidos (aa) de los dominios se indican entre paréntesis. Algunas mutaciones importantes de PHAII se localizan en el motivo ácido y en el dominio de unión a calmodulina, respectivamente.

La estructura terciaria de WNK4 no se ha dilucidado hasta la fecha. Sin embargo, se han identificado varias estructuras de dominios individuales de la proteína. Estas incluyen un dominio quinasa cerca del extremo amino seguido de un dominio autoinhibitorio, un motivo ácido, dos dominios de hélice enrollada y un dominio de unión a calmodulina en el segmento C-terminal ( Fig. 1 ). Se han revelado las estructuras de los dominios quinasa y autoinhibitorio de WNK1 . El alto grado de similitud estructural entre WNK4 y WNK1 nos permite deducir detalles estructurales clave de WNK4 basándonos en los conocimientos obtenidos de las regiones correspondientes dentro de WNK1 . El dominio quinasa de WNK4 tiene una identidad de secuencia del 83% con el de WNK1 . El plegamiento general del dominio quinasa de WNK1 se asemeja al de otras proteínas quinasas que tienen una arquitectura típica de doble dominio. [ 13 ] El dominio C-terminal de WNK4 tiene un alto grado de similitud con otras quinasas dentro de la familia. Por otro lado, el dominio N-terminal es único por tener una lámina β de seis hebras en lugar de cinco para formar un barril β completo . [ 13 ] Se ha identificado un sitio de unión de iones cloruro en la región 320 DLG 323 del dominio quinasa en WNK4. [ 14 ] La unión de cloruro Cl − en esta región inhibe la activación de WNK4. El dominio autoinhibitorio es un homólogo del dominio de homología PASK/FRAY 2 (PF2) de unión a RFXV. [ 15 ] Los estudios estructurales han revelado que el dominio autoinhibitorio consta de tres hebras β y dos hélices α . [ 16 ] Cabe destacar que el surco de unión de RFXV está formado por la interfaz β3-αA de las proteínas WNK, donde el ligando peptídico RFXV interactúa directamente con los residuos Phe524, Asp531 y Glu539 de WNK1. [ 16 ] La interacción entre el motivo RFXV y el dominio autoinhibitorio permite que la región C-terminal de WNK4 esté muy cerca del dominio de las quinasas y, posteriormente, regule su actividad.

Función

Figura 2. Cascada de fosforilación WNK4-SPAK/OSR1-NCC. WNK4 fosforila y activa SPAK/OSR1, que a su vez fosforila y activa NCC. De esta forma, WNK4 regula la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal y la secreción de potasio aguas abajo mediante sus efectos positivos sobre NCC.

Como una quinasa típica , WNK4 logra la fosforilación de sus proteínas sustrato mediante la adición de un grupo fosfato de manera dependiente de ATP . Esta modificación estructural generalmente resulta en alteraciones funcionales de los sustratos posteriores. Algunos sustratos conocidos actualmente de WNK4 incluyen las quinasas STE20-serina-prolina alanina-rica quinasa (SPAK) y respuesta oxidativa al estrés 1 quinasa (OSR1), que a su vez pueden fosforilar y activar el cotransportador de sodio-cloruro sensible a tiazidas (NCC) [ 17 ] [ 18 ] ( Fig. 2 ). De manera similar, WNK4 activa NKCC1 y desactiva KCC 2 a través de un mecanismo dependiente de SPAK. [ 19 ] La actividad quinasa de WNK4 se ha demostrado in vitro utilizando el dominio quinasa WNK4 purificado de E. coli . [ 20 ]  Esta cascada de fosforilación es fundamental para regular la desregulación de la homeostasis del sodio y el potasio , que está ligada a la patogénesis de la PHAII.

Además de NCC, WNK4 también regula múltiples canales iónicos y cotransportadores en el riñón a través de varios mecanismos. Estos incluyen el canal epitelial de Na + (ENaC) , el canal de potasio de la médula externa renal (ROMK) , el miembro 4 y 5 del receptor potencial transitorio vanilloide (TRPV4/5, canales de calcio), el cotransportador Na-K-2Cl 1 y 2 ( NKCC1 /2), el cotransportador K + -Cl− tipo 2 (KCC2) y otros canales/transportadores. [ 21 ] WNK4 inhibe las funciones de ENaC, ROMK y TRPV4 al reducir la expresión total y en la superficie celular de estos canales. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] WNK4 mejora TRPV5 al aumentar su tráfico hacia la membrana plasmática de manera dependiente de la quinasa. [ 25 ]  El efecto inhibidor de WNK4 sobre ROMK es revertido por la quinasa 1 de suero y glucocorticoides (SGK1) o por una mutación fosfomimética S1169D correspondiente en WNK4. [ 23 ] El segmento N-terminal de WNK4 que contiene el dominio quinasa y el motivo ácido es necesario para la inhibición de ROMK mediada por WNK4. [ 26 ] El segundo dominio de hélice enrollada de WNK4 media la regulación negativa de TRPV4. WNK4 y la proteína de unión a calcio 39 (Cab39) actúan juntas para activar los transportadores NKCC1 y NKCC2. [ 27 ]

Función en el pseudohipoaldosteronismo tipo 2

Desregulación de la actividad de la quinasa WNK4

Fig. 3. Mecanismos propuestos por los cuales las mutaciones causantes de PHAII en WNK4, KLHL3 y Cullin 3 conducen a un aumento de la actividad quinasa de WNK4. Panel izquierdo : en condiciones fisiológicas, la angiotensina II induce un aumento del Ca2 + intracelular . Los iones Ca2 + interactúan con el motivo ácido de WNK4 y aumentan la actividad quinasa. El Ca2 + /calmodulina (CaM) también se une al dominio de unión a CaM del extremo C-terminal y alivia la inhibición de la actividad quinasa de WNK4. La proteína WNK4 es degradada por la ubiquitina ligasa E3 KLHL3-Cullin 3. Panel derecho : en condiciones de PHAII, las mutaciones de PHAII en el motivo ácido imitan el estado de unión al Ca2 + y conducen a un aumento de la actividad quinasa. La mutación R1185C alivia el efecto inhibidor del dominio del extremo C-terminal sobre la actividad quinasa de WNK4. Las mutaciones en KLHL3 o Cullin 3 alteran la degradación de la proteína WNK4, lo que conlleva un aumento de la actividad quinasa total.

En 2001, se identificaron cuatro mutaciones de sentido erróneo en el gen WNK4 en pacientes con pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (PHAII) (Fig. 1 ). [ 7 ] Tres de estas mutaciones (E562K, D564A y Q565E) son sustituciones que cambian la carga en el motivo ácido de WNK4, que se conservan entre todos los miembros de la familia WNK en especies humanas y de roedores. La cuarta sustitución (R1185C) se encuentra en el dominio de unión a la calmodulina cerca del segundo dominio de hélice enrollada . También se han informado algunas otras mutaciones de PHAII en WNK4. Ejemplos de estas mutaciones incluyen E560G, [ 28 ] P561L, [ 29 ]  y D564H, [ 30 ] todas las cuales se encuentran cerca o en el motivo ácido; y K1169E [ 31 ] que se encuentra entre la hélice enrollada 2 y el dominio de unión a calmodulina . Las mutaciones PHAII parecen alterar los mecanismos subyacentes a la sensibilidad al Ca 2+ de la quinasa WNK4.  Dos mecanismos son importantes en este sentido. Primero, las mutaciones que causan PHAII en el motivo ácido hacen que el dominio de la quinasa sea insensible a la concentración de Ca 2+ .  El motivo ácido de WNK4 potencialmente actúa como un sensor de Ca 2+ , y la actividad de la quinasa WNK4 aumenta cuando la concentración de Ca 2+ está elevada. Esto se ha demostrado utilizando el dominio de la quinasa WNK4 aislado truncado para contener el motivo ácido. [ 20 ] La actividad de la quinasa está elevada cuando una mutación que causa PHAII está presente en el motivo ácido, de manera similar a lo que se observa en un estado de unión a Ca 2+ ( Fig. 3 ). En segundo lugar, la región C-terminal de WNK4, que contiene el dominio de unión a calmodulina y múltiples sitios de fosforilación de SGK1, inhibe la actividad de WNK4 en estado de reposo. [ 32 ] Sin embargo, cuando los niveles de Ca 2+ se elevan, el complejo Ca 2+ /calmodulina se une a la región C-terminal, desreprimiendo la actividad quinasa de WNK4. Además, se cree que el motivo RFXV interactúa con el dominio autoinhibitorio y posteriormente desencadena un cambio conformacional que acerca el dominio C-terminal y el dominio quinasa para que se produzca el efecto inhibitorio. La angiotensina II aumenta la fosforilación de SPAK y activa NCC a través de un mecanismo dependiente de WNK. [ 33 ] La activación de SPAK y NCC por la angiotensina II se anula mediante la inactivación de WNK4. [ 34 ] La activación del receptor AT1 de angiotensina II se acopla a Gq/11 para activar la fosfolipasa C e incrementar la concentración intracelular de Ca²⁺. Este  aumento en la concentración de Ca²⁺ eleva la actividad de WNK4 mediante los mecanismos descritos anteriormente ( Fig. 3 , panel izquierdo).  Las mutaciones causantes de PHAII en el motivo ácido y la mutación R1185C en el dominio de unión a calmodulina activan constitutivamente el dominio quinasa de WNK4, lo que le permite funcionar a pesar de la ausencia de angiotensina II ( Fig. 3 , panel derecho). 

La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona , que induce SGK1 . SGK1 influye en las cascadas de señalización  WNK-SPAK-NCC [ 35 ] y SGK1-ENaC [ 36 ] . Existen múltiples sitios de fosforilación de SGK1 en la región C-terminal de WNK4, ubicados dentro o cerca del dominio de unión a calmodulina . Se cree que la fosforilación de estos sitios mediada por SGK1 interrumpe el efecto del dominio inhibidor C-terminal y, concomitantemente, aumenta la actividad de la quinasa WNK4 [ 32 ] . Además, se ha demostrado que las quinasas PKA y PKC pueden fosforilar varios sitios de WNK4, lo que aumenta su actividad [ 37 ] . La alteración de la fosforilación de SGK1 por la mutación R1185C es otra indicación de que la mutación interrumpe el mecanismo inhibidor C-terminal en WNK4 ( Fig. 3 , panel derecho).

Desregulación de la abundancia de WNK4

Además de WNK1 y WNK4 , se han encontrado mutaciones en otros dos genes, CUL3 (que codifica Cullin 3 ) y KLHL3 (que codifica Kelch Like Family Member 3 ) en pacientes con PHAII. [ 38 ] [ 39 ] Estas dos proteínas son parte del complejo de ubiquitina E3 ligasa involucrado en la degradación mediada por ubiquitina de WNK1 y WNK4. Las mutaciones causantes de PHAII en KLHL3 y cullin 3 impiden las interacciones de estas proteínas entre sí y con WNK1/4. Las mutaciones en estas proteínas perjudican la degradación de WNK1/4. Esto a su vez aumenta la abundancia de proteína de WNK1/4 y concomitantemente aumenta la actividad quinasa total. [ 40 ] El aumento de la actividad quinasa de WNK4 conduce a la hiperactivación de NCC a través de la cascada WNK4-SPAK/OSR1-NCC, lo que finalmente resulta en la retención de sodio y potasio por el riñón.

Actividad elevada de WNK4

Figura 4. Consecuencia fisiológica de la actividad elevada de NCC debido al aumento de la actividad de la quinasa WNK4 en PHAII.   Se muestran los segmentos del túbulo renal que contienen el túbulo contorneado distal y el túbulo conector sensible a la aldosterona y el conducto colector en condiciones normales y de PHAII debido a mutaciones en WNK4, KLHL3 o cullina 3. El efecto neto de estas mutaciones es elevar la actividad de la quinasa WNK4 en el túbulo contorneado distal. Esto conduce a una mayor reabsorción de Na + en el túbulo contorneado distal y, por lo tanto, a una menor reabsorción de Na + y secreción de K + . La consecuencia es la retención de Na + y K + , lo que lleva a hipertensión arterial e hiperpotasemia con el tiempo.

El efecto principal de la actividad elevada de la quinasa WNK4 es el aumento de la reabsorción de sodio mediada por NCC en el túbulo contorneado distal del riñón. El aumento de la reabsorción de sodio en este segmento de la nefrona reduce la carga de sodio en el conducto colector , donde la reabsorción de sodio por ENaC proporciona la fuerza impulsora para la secreción de potasio a través de ROMK ( Fig. 4). La reabsorción de sodio por NCC hiperactiva compensa la pérdida de reabsorción por ENaC , y el efecto neto es una retención moderada de sodio. Con el tiempo, esto puede contribuir a la presión arterial elevada observada en pacientes con PHAII. La reducción de la secreción de potasio por ROMK contribuye al desarrollo de hiperpotasemia . Los efectos directos de la actividad elevada de WNK4 sobre otros canales y transportadores, como ENaC, ROMK y los canales maxi K + activados por Ca2 + , también pueden contribuir a la patogénesis de la PHAII; sin embargo, las características principales de la PHAII podrían explicarse por la ganancia de función de NCC. [ 41 ]

Referencias

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  • Atlas de proteínas humanas/WNK4
  • Tarjeta genética/WNK4
  • UniProt/WNK4
  • OMIM/WNK4
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