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CX614

CX-614 es un fármaco ampakina desarrollado por Cortex Pharmaceuticals. Se ha investigado su efecto sobre los receptores AMPA . [ 1 ] Los tratamientos crónicos con CX-614 produce...

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CX-614 es un fármaco ampakina desarrollado por Cortex Pharmaceuticals. Se ha investigado su efecto sobre los receptores AMPA . [ 1 ]

Los tratamientos crónicos con CX-614 producen aumentos rápidos en la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF , que tiene efectos muy importantes sobre la plasticidad sináptica [ 2 ] y puede tener aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Los tratamientos agudos con CX-614 activan la traducción local de ARNm (síntesis de nuevas proteínas) dentro de las dendritas [ 3 ] , y esto está mediado por una rápida regulación positiva de la liberación de BDNF . La liberación de BDNF dependiente de CX-614 aumenta rápidamente la traducción de proteínas importantes para la plasticidad sináptica, como ARC/Arg3.1 y CaMKIIalfa [ 3 ] .

También se ha propuesto el CX-614 como tratamiento para afecciones como la depresión y la esquizofrenia, [ 4 ] [ 5 ] pero produce una regulación negativa de los receptores tras la administración crónica, lo que podría limitar el potencial de uso prolongado. [ 6 ] [ 7 ]

Sin embargo, la regulación negativa de los receptores AMPA con la administración prolongada de CX-614 puede evitarse diseñando y utilizando protocolos de tratamiento cortos e intermitentes, que aún podrían aumentar los niveles de proteína BDNF sin reducir los niveles de receptores AMPA . [ 8 ]

Es importante destacar que estos protocolos de tratamiento cortos e intermitentes son neuroprotectores contra la neurotoxicidad inducida por MPTP y MPP + en cortes organotípicos de mesencéfalo (mesencefálico) e hipocampo cultivados. [ 9 ]

Estos resultados pusieron de manifiesto los efectos neuroprotectores del CX-614 e indicaron que abrían el camino para futuras experimentaciones con el CX-614 como un nuevo e importante tratamiento para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer .

También se ha demostrado que el CX-614 reduce los efectos conductuales de la metanfetamina en ratones y puede tener aplicación en el tratamiento del abuso de estimulantes. [ 10 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000). "Efectos de la potente ampakina CX614 en receptores AMPA recombinantes y del hipocampo: interacciones con ciclotiazida y GYKI 52466". Mol. Pharmacol . 58 (4): 802– 13. doi : 10.1124 / mol.58.4.802 . PMID 10999951. S2CID 6489143 .  
  2. ↑ Lauterborn JC, Truong GS, Baudry M, Bi X, Lynch G, Gall CM (octubre de 2003). "Elevación crónica del factor neurotrófico derivado del cerebro por ampakinas". J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 297–305 . doi : 10.1124/jpet.103.053694 . PMID 12893840. S2CID 1235935 .  
  3. 1 2 Jourdi H, Hsu YT, Zhou M, Qin Q, Bi X, Baudry M (julio de 2009). "LA MODULACIÓN POSITIVA DEL RECEPTOR AMPA ESTIMULA RÁPIDAMENTE LA LIBERACIÓN DE BDNF Y AUMENTA LA TRADUCCIÓN DEL ARNm DENDRÍTICO" . J. Neurosci . 29 (27): 8688– 8697. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6078-08.2009 . PMC 2761758. PMID 19587275 .  
  4. ↑ Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (septiembre de 2005). "Mecanismo de los moduladores alostéricos positivos que actúan sobre los receptores AMPA" . J. Neurosci . 25 (39): 9027–36 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005 . PMC 6725607. PMID 16192394 .  
  5. ↑ Lynch G (febrero de 2006). "Enfoques terapéuticos basados ​​en glutamato: ampakinas". Curr Opin Pharmacol . 6 (1): 82–8 . doi : 10.1016/j.coph.2005.09.005 . PMID 16361116 . 
  6. ↑ Jourdi H, Lu X, Yanagihara T, et al. (julio de 2005). "Modulación positiva prolongada de los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) induce degradación de la proteína PSD-95/Dlg/ZO-1 mediada por calpaína y regulación negativa del receptor AMPA en cortes de hipocampo cultivados" . J Pharmacol Exp Ther . 314 (1): 16–26 . doi : 10.1124/jpet.105.083873 . PMC 1554891. PMID 15784649 .   
  7. ↑ Mitchell NA, Fleck MW (Abr 2007). "Dirigiendo los procesos de activación del receptor AMPA con moduladores alostéricos y mutaciones" . Biophys . J. 92 ( 7): 2392– 402. Bibcode : 2007BpJ....92.2392M . doi : 10.1529/biophysj.106.095091 . PMC 1864835. PMID 17208968 .  
  8. ↑ Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (marzo de 2009). "Las ampakinas provocan aumentos sostenidos en la señalización de BDNF en sinapsis excitatorias sin cambios en la expresión de subunidades del receptor AMPA" . Neuroscience . 159 ( 1): 283–295 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.12.018 . PMC 2746455. PMID 19141314 .  
  9. ↑ Jourdi H, Hamo L, Oka T, Seegan A, Baudry M (abril de 2009). "BDNF media los efectos neuroprotectores de los moduladores positivos del receptor AMPA contra la toxicidad inducida por MPP + en cortes de hipocampo y mesencéfalo cultivados" . Neuropharmacology . 56 (5): 876–885 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2009.01.015 . PMC 3659791. PMID 19371576 .  
  10. ↑ Hess US, Whalen SP, Sandoval LM, Lynch G, Gall CM (2003). "Las ampakinas reducen la rotación inducida por metanfetamina y activan la neocorteza de forma regionalmente selectiva". Neuroscience . 121 (2): 509– 21. doi : 10.1016/S0306-4522(03)00423-8 . PMID 14522010 . S2CID 23287000 .