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Receptor del virus Coxsackie y del adenovirus

El receptor de coxsackievirus y adenovirus ( CAR ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CXADR . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada por este gen es un ...

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El receptor de coxsackievirus y adenovirus ( CAR ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CXADR . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada por este gen es un receptor de membrana de tipo I para los coxsackievirus del grupo B y los adenovirus del subgrupo C. La proteína CAR se expresa en varios tejidos, incluyendo el corazón , el cerebro y, más generalmente, las células epiteliales y endoteliales . En el músculo cardíaco , CAR se localiza en las estructuras de los discos intercalares , que acoplan eléctrica y mecánicamente los cardiomiocitos adyacentes . CAR juega un papel importante en la patogénesis de la miocarditis , la miocardiopatía dilatada y en la susceptibilidad a las arritmias después de un infarto de miocardio o isquemia miocárdica . Además, recientemente se ha identificado una isoforma de CAR (CAR-SIV) en el citoplasma de las células beta pancreáticas . Se ha sugerido que el CAR-SIV reside en los gránulos secretores de insulina y podría estar involucrado en la infección viral de estas células. [ 8 ]

Estructura

La proteína CAR humana tiene un peso molecular teórico de 40,0 kDa y está compuesta por 365 aminoácidos . [ 9 ] El gen CAR humano (CXADR) se encuentra en el cromosoma 21. Se sabe que el empalme alternativo produce al menos dos variantes de empalme, conocidas como hCAR1 y hCAR2, cada una compuesta por al menos siete exones. Los pseudogenes de este gen se encuentran en los cromosomas 15, 18 y 21. [ 7 ]

CAR es una proteína unida a la membrana con dos dominios extracelulares tipo Ig , un dominio transmembrana , un dominio citoplasmático y dos sitios de glicosilación N-ligada . CAR contiene dos bucles unidos por enlaces disulfuro (residuos 35–130 y 155–220). [ 6 ] El segmento N-terminal comprende los dos dominios extracelulares (D1 y D2). D1 es el más distal de la membrana y contiene un pliegue tipo V/Ig, mientras que D2 es más proximal. La cola citoplasmática de CAR contiene los aminoácidos G S I V , que se caracteriza como un motivo de unión a PDZ de clase 1 para interactuar con proteínas que contienen dominios PDZ . [ 10 ]

Se ha descubierto que la proteína se expresa en varias regiones del cuerpo, incluyendo el corazón , el cerebro y, de forma más general, las células epiteliales y endoteliales . Además, la expresión de CAR no se encuentra en líneas celulares normales ni tumorales. La expresión de CAR en las células endoteliales puede regularse mediante tratamiento farmacológico. [ 11 ] [ 12 ]

Función

Funciona como una molécula de adhesión celular homofílica y heterofílica a través de sus interacciones con glicoproteínas de la matriz extracelular tales como: fibronectina , agrina , laminina-1 y tenascina-R . [ 13 ]

Cardíaco

CAR es esencial para el desarrollo normal de los cardiomiocitos . La expresión de CAR es alta en los tejidos en desarrollo, incluyendo el corazón y el cerebro; postnatalmente se expresa en las células epiteliales y en el músculo cardíaco adulto , y se localiza en los discos intercalares . [ 14 ] La eliminación de CAR es letal en ratones embrionarios al día 11.5, y se coordina con graves anomalías del músculo cardíaco, incluyendo hiperplasia ventricular izquierda , anomalías de la válvula sinoauricular , edema pericárdico , hemorragia torácica , degeneración de la pared miocárdica , apoptosis regional, densidad reducida y desorganización de las miofibrillas , y mitocondrias agrandadas . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La eliminación específica de CAR en cardiomiocitos después del día embrionario 11 no tuvo un efecto notable en el desarrollo y la vida postnatal, lo que sugiere que CAR es crítico durante una ventana temporal del desarrollo cardíaco. [ 17 ]

Los estudios que emplean transgénesis demuestran claramente que la función de CAR en los discos intercalares del músculo cardíaco es fundamental para la función cardíaca normal. La eliminación específica de CAR en el corazón provoca un bloqueo de primer grado o un bloqueo completo en la propagación de la conducción eléctrica en el nódulo AV . Esto se coordinó con la pérdida de conexina-45 en las uniones intercelulares de las membranas sarcolémicas de las células del nódulo AV . Los ratones desarrollaron cardiomiopatía asociada con la desorganización de los discos intercalares y la pérdida de la expresión de beta-catenina y ZO-1 en los cardiomiocitos ; los estudios también mostraron que CAR y la conexina-45 forman un complejo proteico que requiere el motivo de unión a PDZ en CAR para su correcta formación. Además, CAR es necesario para la localización normal de la conexina-45 , la beta-catenina y ZO-1 en los discos intercalares . [ 18 ]

Estudios realizados en corazones humanos han demostrado que una menor expresión del ARNm de CXADR se asocia con un alelo de riesgo en el cromosoma 21q21, que podría predisponer a los corazones a arritmias . Para dilucidar los mecanismos subyacentes, se evaluaron corazones de ratones heterocigotos con deleción del gen CAR sometidos a isquemia miocárdica aguda, los cuales mostraron una conducción ventricular más lenta, una aparición más temprana de arritmias ventriculares y una mayor susceptibilidad a las arritmias . Estos hallazgos se coordinaron con una reducción en la magnitud de la corriente de sodio en los discos intercalares ; CAR coprecipitó con NaV1.5, lo que podría proporcionar un vínculo mecanicista con este hallazgo. [ 19 ]

Neurales y linfáticos

CAR se expresa fuertemente en el sistema nervioso central en desarrollo, donde se cree que media el crecimiento de las neuritas . Además, la expresión de CAR es fácilmente detectable en el sistema nervioso adulto. [ 13 ]

También se ha demostrado que CAR es fundamental para el desarrollo de la vasculatura linfática y para la formación de uniones intercelulares endoteliales linfáticas. [ 20 ]

Importancia clínica

CAR es un receptor tanto para el virus Coxsackie B como para los adenovirus 2 y 5, que son estructuralmente distintos. [ 5 ]

En pacientes con miocarditis o miocardiopatía dilatada , se han detectado ácidos nucleicos virales Coxsackie B2 elevados en muestras de biopsia miocárdica . [ 21 ] También se ha detectado ADN genómico adenoviral en biopsias miocárdicas de pacientes con miocardiopatía idiopática o disfunción ventricular izquierda de origen desconocido. [ 22 ] Los pacientes que presentaron muerte súbita por infarto agudo de miocardio tuvieron una mayor proporción de infección activa por el virus Coxsackie B en relación con los controles emparejados, lo que se coordinó con la alteración de la localización sarcolemal de la distrofina , lo que sugiere que la infección enteroviral puede empeorar el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio . [ 23 ]

Se ha demostrado que el gen CAR desempeña un papel en la susceptibilidad a las arritmias y la fibrilación ventricular después de un infarto de miocardio, ya que el gen CXADR se encuentra cerca del locus 21q21, que está fuertemente asociado con estas lesiones. [ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CAR interactúa con: MAGI-1b , [ 10 ] PICK1 , [ 10 ] PSD-95 , [ 10 ] ZO-1 , [ 27 ] NaV1.5 [ 19 ]

Referencias

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