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dominio PDZ

El dominio PDZ es un dominio estructural común de 80-90 aminoácidos que se encuentra en las proteínas de señalización de bacterias , levaduras , plantas , virus [ 1 ] y animales...

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El dominio PDZ es un dominio estructural común de 80-90 aminoácidos que se encuentra en las proteínas de señalización de bacterias , levaduras , plantas , virus [ 1 ] y animales [ 2 ] . Las proteínas que contienen dominios PDZ desempeñan un papel clave en el anclaje de las proteínas receptoras en la membrana a los componentes del citoesqueleto. Las proteínas con estos dominios ayudan a mantener unidos y organizar los complejos de señalización en las membranas celulares. Estos dominios desempeñan un papel clave en la formación y función de los complejos de transducción de señales [ 3 ] . Los dominios PDZ también desempeñan un papel muy significativo en el anclaje de los receptores de la superficie celular (como Cftr y FZD7 ) al citoesqueleto de actina a través de mediadores como NHERF y ezrin [ 4 ] .

PDZ es un acrónimo que combina las primeras letras de las tres primeras proteínas descubiertas que comparten el dominio: la proteína de densidad postsináptica (PSD95) , el supresor tumoral del disco grande de Drosophila (Dlg1) y la proteína zonula occludens-1 (zo-1) . [ 5 ] Los dominios PDZ se han denominado anteriormente DHR (región homóloga de Dlg) [ 6 ] o dominios GLGF ( glicina - leucina - glicina- fenilalanina ). [ 7 ]

En general, los dominios PDZ se unen a una región corta del extremo C-terminal de otras proteínas específicas. Estas regiones cortas se unen al dominio PDZ mediante la extensión de la lámina beta . Esto significa que la lámina beta en el dominio PDZ se extiende mediante la adición de una hebra beta adicional de la cola de la proteína asociada. [ 8 ] El grupo carboxilato C-terminal se une a un nido (motivo estructural de la proteína) en el dominio PDZ, es decir, un motivo de unión a PDZ .

Orígenes del descubrimiento

PDZ es un acrónimo derivado de los nombres de las primeras proteínas en las que se observó el dominio. La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) es una proteína sináptica que se encuentra solo en el cerebro. [ 7 ] El supresor tumoral grande del disco de Drosophila (Dlg1) y la zona oclusiva 1 (ZO-1) desempeñan un papel importante en las uniones celulares y en los complejos de señalización celular. [ 9 ] Desde el descubrimiento de los dominios PDZ hace más de 20 años, se han identificado cientos de dominios PDZ adicionales. El primer uso publicado de la frase "dominio PDZ" no fue en un artículo, sino en una carta. En septiembre de 1995, la Dra. Mary B. Kennedy del Instituto Tecnológico de California escribió una carta de corrección a Trends in Biomedical Sciences. [ 10 ] A principios de ese año, otro grupo de científicos había afirmado haber descubierto un nuevo dominio proteico al que llamaron dominio DHR. [ 6 ] La Dra. Kennedy refutó que su laboratorio hubiera descrito previamente exactamente el mismo dominio como una serie de “repeticiones GLGF”. [ 7 ] Continuó explicando que, para “reflejar mejor el origen y la distribución del dominio”, se cambiaría el nombre del dominio. Así, se dio a conocer al mundo el nombre de “dominio PDZ”.

Estructura

Los dominios PDZ se caracterizan por tener 6 hebras β (azul) y dos hélices α (rojo).

La estructura del dominio PDZ se conserva parcialmente en las diversas proteínas que lo contienen. Generalmente tienen 5-6 hebras β y una hélice α corta y otra larga . Aparte de este plegamiento conservado, la estructura secundaria difiere entre los dominios PDZ. [ 3 ] Este dominio tiende a ser globular con un diámetro de aproximadamente 35 Å. [ 11 ]

Cuando se estudian, los dominios PDZ suelen aislarse como monómeros ; sin embargo, algunas proteínas PDZ forman dímeros . Aún se desconoce la función de los dímeros PDZ en comparación con los monómeros. [ 3 ]

Una teoría comúnmente aceptada sobre el sitio de unión del dominio PDZ postula que está constituido por varios aminoácidos hidrofóbicos , además de la secuencia GLGF mencionada anteriormente, cuyos átomos de la cadena principal forman un nido (motivo estructural proteico) que se une al carboxilato C-terminal de la proteína o péptido ligando. La mayoría de los dominios PDZ presentan un sitio de unión de este tipo ubicado entre una de las hebras β y la larga hélice α. [ 12 ]

Funciones

Los dominios PDZ tienen dos funciones principales: localizar elementos celulares y regular las vías celulares.

Un ejemplo de proteína (GRIP) con siete dominios PDZ.

La primera función descubierta de los dominios PDZ fue anclar las proteínas receptoras en la membrana a los componentes del citoesqueleto. Los dominios PDZ también tienen funciones reguladoras en diferentes vías de señalización. [ 13 ] Cualquier proteína puede tener uno o varios dominios PDZ, que pueden ser idénticos o únicos (véase la figura de la derecha). Esta variedad permite que estas proteínas sean muy versátiles en sus interacciones. Los distintos dominios PDZ en la misma proteína pueden tener diferentes funciones, uniéndose cada uno a una parte diferente de la proteína diana o a una proteína completamente diferente. [ 14 ]

Localización

Los dominios PDZ desempeñan un papel vital en la organización y el mantenimiento de estructuras de andamiaje complejas.

Los dominios PDZ se encuentran en diversas proteínas, pero todos contribuyen a la localización de elementos celulares. Los dominios PDZ participan principalmente en el anclaje de las proteínas receptoras al citoesqueleto . Para que las células funcionen correctamente, es importante que los componentes (proteínas y otras moléculas) estén en el lugar correcto en el momento adecuado. Las proteínas con dominios PDZ se unen a diferentes componentes para asegurar la correcta disposición. [ 13 ] En la neurona , la comprensión de la actividad de los neurotransmisores requiere que receptores específicos se localicen en la membrana lipídica de la sinapsis. Los dominios PDZ son cruciales para este proceso de localización del receptor. [ 15 ] Las proteínas con dominios PDZ generalmente se asocian tanto con el extremo C-terminal del receptor como con elementos del citoesqueleto para anclar el receptor al citoesqueleto y mantenerlo en su lugar. [ 14 ] [ 16 ] Sin dicha interacción, los receptores se difundirían fuera de la sinapsis debido a la naturaleza fluida de la membrana lipídica.

Los dominios PDZ también se utilizan para localizar elementos distintos de las proteínas receptoras. En el cerebro humano, el óxido nítrico suele actuar en la sinapsis para modificar los niveles de cGMP en respuesta a la activación del receptor NMDA . [ 17 ] Para asegurar una disposición espacial favorable, la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) se acerca a los receptores NMDA mediante interacciones con los dominios PDZ en PSD-95, que se une simultáneamente a la nNOS y a los receptores NMDA . [ 16 ] Con la nNOS ubicada cerca de los receptores NMDA, se activará inmediatamente después de que los iones de calcio comiencen a entrar en la célula.

Regulación

Los dominios PDZ participan directamente en la regulación de diversas vías celulares. Este mecanismo de regulación varía, ya que los dominios PDZ pueden interactuar con una amplia gama de componentes celulares. Esta regulación suele ser consecuencia de la colocalización de múltiples moléculas de señalización, como en el ejemplo de los receptores nNos y NMDA. [ 16 ] Algunos ejemplos de regulación de vías de señalización mediada por el dominio PDZ incluyen la actividad de enzimas fosfatasas , la señalización mecanosensorial y la vía de clasificación de proteínas receptoras endocitadas .

La vía de señalización de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 4 (PTPN4) humana está regulada por dominios PDZ. Esta proteína participa en la regulación de la muerte celular . Normalmente, el dominio PDZ de esta enzima se encuentra libre. En este estado libre, la enzima está activa e impide la señalización celular para la apoptosis . La unión del dominio PDZ de esta fosfatasa produce una pérdida de la actividad enzimática, lo que conduce a la apoptosis. La regulación normal de esta enzima evita que las células entren en apoptosis prematuramente. Cuando se pierde la regulación de la enzima PTPN4, aumenta la actividad oncogénica, ya que las células pueden proliferar . [ 18 ]

Los dominios PDZ también desempeñan un papel regulador en la señalización mecanosensorial en los propioceptores y las células ciliadas vestibulares y auditivas . La proteína Whirlin (WHRN) se localiza en las neuronas postsinápticas de las células ciliadas que transforman el movimiento mecánico en potenciales de acción que el cuerpo puede interpretar. Las proteínas WHRN contienen tres dominios PDZ. Los dominios ubicados cerca del extremo N-terminal se unen a proteínas receptoras y otros componentes de señalización. Cuando se inhibe uno de estos dominios PDZ, se interrumpen las vías de señalización de las neuronas, lo que provoca deterioro auditivo, visual y vestibular. Se cree que esta regulación se basa en el posicionamiento físico de WHRN y la selectividad de su dominio PDZ. [ 19 ]

La regulación de las proteínas receptoras ocurre cuando el dominio PDZ de la proteína EBP50 se une al extremo C-terminal del receptor adrenérgico beta-2 (β2-AR). EBP50 también se asocia con un complejo que se conecta a la actina , sirviendo así como un enlace entre el citoesqueleto y el β2-AR. El receptor β2-AR finalmente es endocitado, donde será destinado a un lisosoma para su degradación o reciclado de vuelta a la membrana celular. Los científicos han demostrado que cuando el residuo Ser-411 del dominio de unión PDZ del β2-AR, que interactúa directamente con EBP50, es fosforilado, el receptor se degrada. Si Ser-411 permanece sin modificar, el receptor se recicla. [ 20 ] El papel que desempeñan los dominios PDZ y sus sitios de unión indica una relevancia reguladora que va más allá de la simple localización de la proteína receptora.

Los dominios PDZ se están estudiando con mayor profundidad para comprender mejor el papel que desempeñan en diferentes vías de señalización. La investigación ha aumentado debido a que estos dominios se han relacionado con diversas enfermedades, incluido el cáncer, como se mencionó anteriormente. [ 21 ]

Regulación de la actividad del dominio PDZ

La función del dominio PDZ puede ser inhibida y activada por diversos mecanismos. Dos de los más frecuentes son las interacciones alostéricas y las modificaciones postraduccionales. [ 3 ]

Modificaciones postraduccionales

La modificación postraduccional más común observada en los dominios PDZ es la fosforilación . [ 22 ] Esta modificación es principalmente un inhibidor de la actividad del dominio PDZ y del ligando . En algunos ejemplos, la fosforilación de las cadenas laterales de aminoácidos elimina la capacidad del dominio PDZ para formar enlaces de hidrógeno , interrumpiendo los patrones de unión normales. El resultado final es una pérdida de la función del dominio PDZ y de la señalización posterior. [ 23 ] Otra forma en que la fosforilación puede interrumpir la función normal del dominio PDZ es alterando la relación de carga y afectando aún más la unión y la señalización. [ 24 ] En casos raros, los investigadores han visto modificaciones postraduccionales que activan la actividad del dominio PDZ [ 25 ] pero estos casos son pocos.

Los puentes disulfuro inhiben la función del dominio PDZ.

Otra modificación postraduccional que puede regular los dominios PDZ es la formación de puentes disulfuro . Muchos dominios PDZ contienen cisteínas y son susceptibles a la formación de enlaces disulfuro en condiciones oxidantes . Esta modificación actúa principalmente como un inhibidor de la función del dominio PDZ. [ 26 ]

Interacciones alostéricas

Se ha observado que las interacciones proteína-proteína alteran la eficacia de la unión de los dominios PDZ a los ligandos. Estos estudios muestran que los efectos alostéricos de ciertas proteínas pueden afectar la afinidad de unión a diferentes sustratos . Diferentes dominios PDZ pueden incluso tener este efecto alostérico entre sí. Esta interacción PDZ-PDZ solo actúa como un inhibidor. [ 27 ] Otros experimentos han demostrado que ciertas enzimas pueden potenciar la unión de los dominios PDZ. Los investigadores descubrieron que la proteína ezrina potencia la unión de la proteína PDZ NHERF1 . [ 4 ]

proteínas PDZ

Las proteínas PDZ son una familia de proteínas que contienen el dominio PDZ. Esta secuencia de aminoácidos se encuentra en miles de proteínas conocidas. Las proteínas con dominio PDZ están ampliamente distribuidas en eucariotas y eubacterias , [ 2 ] mientras que existen muy pocos ejemplos de esta proteína en arqueas . Los dominios PDZ suelen estar asociados con otros dominios proteicos , y estas combinaciones les permiten llevar a cabo sus funciones específicas. Tres de las proteínas PDZ mejor documentadas son PSD-95 , GRIP y HOMER .

Función básica de PSD-95 en la formación de un complejo entre el receptor NMDA y la actina.

PSD-95 es una proteína sináptica cerebral con tres dominios PDZ, cada uno con propiedades y estructuras únicas que le permiten funcionar de diversas maneras. En general, los dos primeros dominios PDZ interactúan con receptores y el tercero con proteínas relacionadas con el citoesqueleto. Los principales receptores asociados a PSD-95 son los receptores NMDA . Los dos primeros dominios PDZ de PSD-95 se unen al extremo C-terminal de los receptores NMDA y los anclan en la membrana en el punto de liberación del neurotransmisor. [ 28 ] Los dos primeros dominios PDZ también pueden interactuar de forma similar con los canales de K+ tipo Shaker . [ 28 ] Una interacción PDZ entre PSD-95, nNOS y sintrofina está mediada por el segundo dominio PDZ. El tercer y último dominio PDZ se une a la proteína de unión a PDZ rica en cisteína ( CRIPT ), lo que permite que PSD-95 se asocie con el citoesqueleto . [ 28 ]

Ejemplos de proteínas que contienen dominios PDZ (Figura de Lee et al ., 2010). [ 3 ] Las proteínas se indican con líneas negras escaladas según la longitud de la secuencia primaria de la proteína. Las diferentes formas corresponden a diferentes dominios proteicos.

La proteína interactuante con el receptor de glutamato (GRIP) es una proteína postsináptica que interactúa con los receptores AMPA de forma análoga a las interacciones de PSD-95 con los receptores NMDA. Cuando los investigadores notaron una aparente homología estructural entre los extremos C-terminales de los receptores AMPA y los receptores NMDA, intentaron determinar si se producía una interacción PDZ similar. [ 29 ] Un sistema de doble híbrido de levadura les ayudó a descubrir que, de los siete dominios PDZ de GRIP, dos (dominios cuatro y cinco) eran esenciales para la unión de GRIP a la subunidad AMPA llamada GluR2. [ 14 ] Esta interacción es vital para la correcta localización de los receptores AMPA, que desempeñan un papel importante en el almacenamiento de la memoria . Otros investigadores descubrieron que los dominios seis y siete de GRIP son responsables de conectar GRIP a una familia de receptores tirosina quinasas llamados receptores de efrina , que son importantes proteínas de señalización. [ 30 ] Un estudio clínico concluyó que el síndrome de Fraser , un síndrome autosómico recesivo que puede causar deformaciones graves, puede ser causado por una mutación simple en GRIP. [ 31 ]

HOMER difiere significativamente de muchas proteínas PDZ conocidas, incluidas GRIP y PSD-95. En lugar de mediar receptores cerca de canales iónicos, como ocurre con GRIP y PSD-95, HOMER participa en la señalización metabotrópica del glutamato . [ 32 ] Otro aspecto único de HOMER es que solo contiene un único dominio PDZ, que media las interacciones entre HOMER y el receptor metabotrópico de glutamato de tipo 5 ( mGluR5 ). [ 15 ] La única repetición GLGF en HOMER se une a aminoácidos en el extremo C-terminal de mGluR5. La expresión de HOMER se mide en niveles altos durante las etapas embriológicas en ratas, lo que sugiere una importante función de desarrollo. [ 15 ]

Proteínas PDZ humanas

En los seres humanos existen aproximadamente 260 dominios PDZ. Varias proteínas contienen múltiples dominios PDZ, por lo que el número de proteínas únicas que contienen PDZ se acerca a 180. En la siguiente tabla se muestran algunos de los miembros mejor estudiados de esta familia:

La tabla que aparece a continuación contiene todas las proteínas PDZ conocidas en humanos (en orden alfabético):

Actualmente se conoce un virus que contiene dominios PDZ:

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Ponting CP, Phillips C, Davies KE, Blake DJ (junio de 1997). "Dominios PDZ: direccionamiento de moléculas de señalización a sitios submembranosos". BioEssays . 19 ( 6): 469–79 . doi : 10.1002/bies.950190606 . PMID 9204764. S2CID 12469779 .  
  • Doyle DA, Lee A, Lewis J, Kim E, Sheng M, MacKinnon R (junio de 1996). "Estructuras cristalinas de un dominio de unión a proteínas de membrana complejo y libre de péptidos: base molecular del reconocimiento de péptidos por PDZ" . Cell . 85 ( 7): 1067–76 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81307-0 . PMID 8674113. S2CID 9739481 .  
  • Motivo lineal eucariota, recurso de la clase de motivo LIG_PDZ_Class_1
  • Motivo lineal eucariota, recurso de la clase de motivo LIG_PDZ_Class_2
  • Motivo lineal eucariota, recurso de la clase de motivo LIG_PDZ_Class_3
  • El dominio PDZ como un sistema adaptativo complejo: Un resumen técnico conciso y una declaración de los principales hallazgos y ramificaciones del dominio PDZ como un sistema adaptativo complejo.
  • Entrada de dominios conservados de NCBI
  • https://www.pdznet.eu - Un proyecto de la UE para avanzar en nuestra comprensión de las vías de señalización celular y el potencial terapéutico de las proteínas que contienen dominios PDZ en condiciones saludables y patológicas como el cáncer y las enfermedades neurológicas.