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CYP17A1

El citocromo P450 17A1 ( esteroide 17α-monooxigenasa , 17α-hidroxilasa , 17-alfa-hidroxilasa , 17,20-liasa , 17,20-desmolasa ) es una enzima del tipo hidroxilasa que en humanos ...

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El citocromo P450 17A1 ( esteroide 17α-monooxigenasa , 17α-hidroxilasa , 17-alfa-hidroxilasa , 17,20-liasa , 17,20-desmolasa ) es una enzima del tipo hidroxilasa que en humanos está codificada por el gen CYP17A1 en el cromosoma 10. [ 5 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares, incluyendo la zona reticular y la zona fasciculada (pero no la zona glomerular ) de la corteza suprarrenal , así como los tejidos gonadales . [ 6 ] [ 7 ] Tiene actividades tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y es una enzima clave en la vía esteroidogénica que produce progestinas , mineralocorticoides , glucocorticoides , andrógenos y estrógenos . Más específicamente, la enzima actúa sobre la pregnenolona y la progesterona para agregar un grupo hidroxilo (-OH) en la posición del carbono 17 (C17) del anillo D del esteroide (la actividad 17α-hidroxilasa, EC 1.14.14.19 ), o actúa sobre la 17α-hidroxiprogesterona y la 17α-hidroxipregnenolona para separar la cadena lateral del núcleo esteroideo (la actividad 17,20- liasa , EC 1.14.14.32 ). [ 7 ]

Estructura

Gene

El gen CYP17A1 se encuentra en el cromosoma 10, en la banda 10q24.3, y contiene 8 exones . [ 5 ] El ADNc de este gen tiene una longitud de 1527 pb . [ 8 ] Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas citocromo P450 . Las proteínas citocromo P450 se consideran generalmente monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos , incluyendo la notable ruptura del enlace carbono-carbono catalizada por esta enzima.

El gen CYP17A1 también puede contener variantes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 9 ]

Proteína

CYP17A1 es una proteína de 57,4 kDa que pertenece a la familia del citocromo P450. [ 10 ] [ 11 ] La proteína codificada por su ADNc está compuesta por 508 residuos de aminoácidos . Como enzima, CYP17A1 posee un sitio activo que se asocia con un grupo prostético hemo para catalizar reacciones biosintéticas. [ 8 ] Basándose en sus estructuras conocidas cuando está unida a dos inhibidores esteroideos , abiraterona y galeterona , CYP17A1 posee el plegamiento canónico del citocromo P450 presente en otras enzimas P450 complejas que participan en la esteroidogénesis o el metabolismo del colesterol , aunque orienta los ligandos esteroideos hacia las hélices F y G, perpendiculares al grupo hemo, en lugar de la lámina β1. [ 12 ] [ 13 ]

Expresión

Se ha encontrado expresión de CYP17A1 en todos los tejidos esteroidogénicos tradicionales excepto la placenta , incluyendo la zona reticular y la zona fasciculada de la corteza suprarrenal , las células de Leydig de los testículos , las células tecales de los ovarios y, más recientemente, en las células de la granulosa luteinizadas en los folículos ováricos . [ 14 ] Además del tejido esteroidogénico clásico, CYP17A1 también se ha detectado en el corazón , el riñón y el tejido adiposo . [ 14 ] En el feto , se ha informado de la presencia de CYP17A1 en el riñón, el timo y el bazo . [ 14 ]

Función

CYP17A1 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 localizadas en el retículo endoplasmático . Las proteínas de esta familia son monooxigenasas que catalizan la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos y están involucradas en el metabolismo de fármacos. [ 5 ] CYP17A1 tiene actividad 17α-hidroxilasa ( EC 1.14.14.19 ) y actividad 17,20-liasa ( EC 1.14.14.32 ). La actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 es necesaria para la generación de glucocorticoides como el cortisol, pero tanto la actividad hidroxilasa como la 17,20-liasa de CYP17A1 son necesarias para la producción de esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos mediante la conversión de 17α-hidroxipregnenolona en dehidroepiandrosterona (DHEA) . [ 15 ] Las mutaciones en este gen están asociadas con deficiencia aislada de esteroide-17α-hidroxilasa, deficiencia de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, pseudohermafroditismo e hiperplasia suprarrenal . [ 5 ]

Además, la actividad 17,20-liasa depende de la citocromo P450 oxidorreductasa (POR) citocromo b5 (CYB5) y la fosforilación . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] El citocromo b5 actúa como facilitador de la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 y puede donar un segundo electrón a algunos P450. En humanos, la producción de testosterona a través de pregnenolona a 17-OHPreg y DHEA por CYP17A1 requiere POR. [ 19 ] [ 20 ] La proteína CYP17A1 humana se fosforila en residuos de serina y treonina por una proteína quinasa dependiente de cAMP . La fosforilación de la proteína aumenta la actividad 17,20-liasa, mientras que la desfosforilación prácticamente elimina esta actividad. [ 18 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , específicamente deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa . [ 21 ]

En humanos, el gen CYP17A1 está asociado principalmente con efectos endocrinos y metabolismo de hormonas esteroides. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Además, las mutaciones en el gen CYP17A1 están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , en particular deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa. En general, CYP17A1 es un objetivo importante para la inhibición en el tratamiento del cáncer de próstata porque produce andrógenos que son necesarios para el crecimiento de las células tumorales. [ 25 ] [ 26 ] La disminución de la actividad enzimática de CYP17A1 está relacionada con la infertilidad debido al hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, la foliculogénesis se detiene, mientras que en los hombres, atrofia testicular con proliferación de células intersticiales y espermatogénesis detenida. Aunque generalmente anovulatorias, existen algunos informes de casos de mujeres con deficiencia de 17α-hidroxilasa que experimentaron menarquia espontánea con menstruación cíclica. [ 27 ]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CYP17A1, identificó individuos con mayor riesgo de eventos coronarios incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 9 ]

Como objetivo farmacológico

inhibidores de CYP17A1

En 2011, la FDA aprobó el inhibidor de CYP17A1, abiraterona, que contiene un andamiaje esteroideo similar a los sustratos endógenos de CYP17A1, junto con prednisona para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración . La abiraterona es estructuralmente similar a los sustratos de otras enzimas del citocromo P450 involucradas en la esteroidogénesis, y la interferencia puede representar un riesgo en términos de efectos secundarios. Se espera que el uso de andamiajes no esteroideos permita el diseño de compuestos que interactúen de manera más selectiva con CYP17A1. [ 26 ] Los inhibidores potentes de la enzima CYP17A1 proporcionan una última línea de defensa contra la androgénesis ectópica en el cáncer de próstata avanzado. [ 28 ]

El fármaco acetato de abiraterona , que se utiliza para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración , bloquea la biosíntesis de andrógenos al inhibir la enzima CYP17A1. El acetato de abiraterona se une al sitio activo de la enzima [ 29 ] y coordina el hierro hemo a través de su nitrógeno piridínico, imitando al sustrato. [ 30 ]

Desde 2014, la galeterona se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el cáncer de próstata resistente a la castración . [ 31 ]

El ketoconazol es un inhibidor antiguo del CYP17A1 que actualmente se usa poco. Sin embargo, el ketoconazol inhibe el CYP17A1 de forma competitiva, por lo que su eficacia dependerá de su concentración. Esto contrasta con el acetato de abiraterona , que inactiva el CYP17A1 de forma permanente (en lugar de competitiva) una vez que se une a él.

Seviteronel (VT-464) es un nuevo inhibidor de CYP17A1 cuyo objetivo es evitar la administración conjunta de glucocorticoides. [ 32 ] En la década de 2010, se sometió a diversas fases de estudios clínicos y modelos preclínicos como fármaco contra el cáncer de próstata o el cáncer de mama. [ 33 ] [ 34 ]

Esteroidogénesis

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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