Tromboxano-A sintasa

La tromboxano A sintasa 1 ( EC 5.3.99.5 , plaqueta, citocromo P450, familia 5, subfamilia A) , también conocida como TBXAS1 , es una enzima del citocromo P450 que, en humanos, está codificada por el gen TBXAS1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas citocromo P450. Las proteínas citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Sin embargo, esta proteína se considera un miembro de la superfamilia citocromo P450 en base a la similitud de secuencia más que a la similitud funcional. Esta proteína de la membrana del retículo endoplasmático cataliza la conversión de prostaglandina H2 _a tromboxano A2 _, un potente vasoconstrictor e inductor de la agregación plaquetaria , y también a ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, ácido 12-( S )-hidroxi-5Z , 8E , 10E - heptadecatrienoico o 12-HHT ), un agonista de los receptores de leucotrieno B4 (es decir, receptores BLT2 ) ^{[ 8 ]} y mediador de ciertas acciones del receptor BLT2 . ^{[ 9 ]} La enzima desempeña un papel en varios procesos fisiopatológicos, incluyendo la hemostasia, las enfermedades cardiovasculares y el accidente cerebrovascular. El gen expresa dos variantes de transcripción. ^{[ 5 ]}

Los inhibidores de la tromboxano sintasa se utilizan como fármacos antiplaquetarios . La picotamida actúa tanto como inhibidor de la tromboxano sintasa como antagonista del receptor de tromboxano . ^{[ 10 ]}

La sintasa de tromboxano A (TXA) humana es una proteína citocromo P450 de 60 kDa con 533 aminoácidos y un grupo prostético hemo . Esta enzima, anclada al retículo endoplasmático, se encuentra en plaquetas, monocitos y otros tipos celulares. El extremo NH2 contiene dos segmentos hidrofóbicos cuya estructura secundaria se cree que es helicoidal. La evidencia sugiere que los péptidos sirven como anclaje de membrana para la enzima. ^{[ 11 ]} Además, el estudio de clones de ADNc, posible gracias a las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, ha dilucidado aún más la estructura primaria de la sintasa de TXA. Al igual que otros miembros de la familia del citocromo P450, la sintasa de TXA tiene un grupo hemo coordinado al grupo tiolato de un residuo de cisteína, específicamente la cisteína 480. ^{[ 12 ]} Los estudios de mutagénesis que realizaron sustituciones en esa posición resultaron en la pérdida de la actividad catalítica y una unión mínima del hemo. Otros residuos que tuvieron resultados similares fueron W133, R478, N110 y R413. Ubicados cerca de los grupos propionato del hemo o la cara distal del hemo, estos residuos también son importantes para la correcta integración del hemo en la apoproteína. ^{[ 13 ]} Desafortunadamente, a los investigadores les ha resultado difícil obtener una estructura cristalina de la TXA sintasa debido a la necesidad de extracción de la membrana mediante tratamiento con detergente, pero han utilizado modelado por homología para crear una estructura 3D. Un modelo mostró dos dominios, un dominio rico en hélice alfa y un dominio rico en lámina beta. Se encontró que el hemo estaba intercalado entre las hélices I y L. ^{[ 14 ]}

El tromboxano A (TXA) se deriva de la molécula de prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 contiene un enlace epidioxi relativamente débil, y se conoce un posible mecanismo que implica la escisión homolítica del epidióxido y un reordenamiento a TXA. ^{[ 15 ]} Un grupo hemo en el sitio activo de la TXA sintasa juega un papel importante en el mecanismo. Estudios cinéticos de flujo detenido con un análogo de sustrato y TXA sintasa recombinante revelaron que la unión del sustrato ocurre en dos pasos. ^{[ 13 ]} Primero, hay una unión inicial rápida a la proteína y luego una ligación subsiguiente al hierro hemo. En el primer paso del mecanismo, el hierro hemo se coordina con el oxígeno del endoperóxido C-9. Participa en la escisión homolítica del enlace OO en el endoperóxido, que representa el paso limitante de la velocidad, y sufre un cambio en el estado redox de Fe(III) a Fe(IV). ^{[ 16 ]} Se forma un radical libre de oxígeno en C-11, y este intermedio sufre una ruptura del anillo. Con el radical libre ahora en C-12, el hemo de hierro oxida este radical a un carbocatión. ^{[ 17 ]} La molécula está ahora lista para la formación intramolecular del anillo. El oxígeno con carga negativa ataca al carbonilo, y los electrones de uno de los enlaces dobles son atraídos hacia el carbocatión, cerrando así el anillo.

Mantener un equilibrio entre prostaciclinas y tromboxanos es importante en el organismo, especialmente porque estos dos eicosanoides ejercen efectos opuestos. La sintasa de TXA, que cataliza la síntesis de tromboxanos, participa en una vía metabólica que modula la cantidad de tromboxano producido. Este control es fundamental en diversos procesos, como la regulación de la presión arterial, la coagulación y las respuestas inflamatorias. Se cree que la desregulación de la sintasa de TXA y un desequilibrio en la relación prostaciclina-tromboxano subyacen a muchas patologías, como la hipertensión pulmonar . ^{[ 18 ]} Dado que los tromboxanos intervienen en la vasoconstricción y la agregación plaquetaria, su predominio puede alterar la homeostasis vascular y provocar eventos trombóticos vasculares. Además, la importancia de los tromboxanos y su síntesis en la homeostasis vascular se evidencia en estudios que muestran que los pacientes cuyas plaquetas no respondían al TXA presentaban defectos hemostáticos y que una deficiencia en la producción plaquetaria de TXA provocaba trastornos hemorrágicos. ^{[ 19 ]}

Además, se ha descubierto que la expresión de la TXA sintasa puede ser de vital importancia para el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha observado un aumento general en la expresión de la TXA sintasa en diversos tipos de cáncer, como el carcinoma papilar de tiroides , el cáncer de próstata y el cáncer renal . Las células cancerosas son conocidas por su potencial replicativo celular ilimitado, y se ha planteado la hipótesis de que los cambios en el perfil de eicosanoides afectan el crecimiento del cáncer. La investigación ha llevado a proponer que la TXA sintasa contribuye a diversas vías de supervivencia tumoral, incluyendo el crecimiento, la inhibición de la apoptosis , la angiogénesis y la metástasis . ^{[ 20 ]}

• Prostanoides
• ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico

• Tromboxano-A+ sintasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.