célula de Cajal-Retzius

Las células de Cajal-Retzius ( células CR ) (también conocidas como células horizontales de Cajal ) constituyen una población heterogénea de células productoras de reelina , morfológica y molecularmente distintas . Se encuentran en la zona marginal/capa I de la corteza cerebral en desarrollo y en el hipocampo inmaduro de diferentes especies y en distintos momentos de la embriogénesis y la vida posnatal.

Estas células fueron descubiertas por dos científicos, Santiago Ramón y Cajal y Gustaf Retzius , en momentos diferentes y en especies distintas. Se originan en el cerebro en desarrollo, en múltiples regiones del neocórtex y el hipocampo . Desde allí, las células de Cajal-Retzius migran a través de la zona marginal, dando origen a la capa I de la corteza.

Las células CR participan en la correcta organización del cerebro en desarrollo, y existen varios estudios que las relacionan con trastornos del neurodesarrollo , como la esquizofrenia , el trastorno bipolar , el autismo , la lisencefalia y la epilepsia del lóbulo temporal .

En 1971, se describió que era muy difícil encontrar una célula CR en la corteza adulta, debido al número constante de estas células y al hecho de que, a medida que el cerebro crece, la distancia entre ellas aumenta, lo que requería la observación de un gran número de preparaciones para encontrar una de estas células. ^{[ 1 ]} En ratones, las células CR se generan muy temprano en el desarrollo, apareciendo entre los 10,5 y 12,5 días embrionarios. ^{[ 2 ]}

Se ha descrito que las células de Cajal-Retzius migran tangencialmente en la zona marginal, una capa superficial de la preplaca en el neuroepitelio cortical, ^{[ 3 ] [ 4 ]} Según algunos estudios, esta migración depende del sitio donde se generó la célula, mostrando un vínculo entre el origen, la migración y el destino de la célula. ^{[ 5 ]}

Los estudios han demostrado que las células de Cajal-Retzius tienen diferentes orígenes, tanto en la neocorteza como en el hipocampo. En la neocorteza se originan en la zona ventricular del palio local , el borde palial-subpalial del palio ventral, una región en el septo, ^{[ 2 ]} el borde cortical ^{[ 6 ]} y la zona ventricular retrobulbar. ^{[ 7 ] [ 2 ]}

En 2006, se demostró que en las células de ratón, las meninges controlan la migración de las células CR en el hemisferio cortical. ^{[ 8 ]} Subpoblaciones de estas neuronas del septo y del borde palial-subpalial expresan el factor de transcripción homeodominio Dbx1 y migran a la corteza medial, dorsolateral y piriforme ^{[ 2 ]} y, aunque genéticamente diferentes de las otras subpoblaciones (Dbx1 negativas), todas tienen las mismas propiedades morfológicas y electrofisiológicas, a pesar de los diferentes orígenes de las células CR. ^{[ 9 ]}

Las células de Cajal-Retzius participan en la organización del cerebro en desarrollo. En 1998, neuronas inmaduras de la neocorteza piramidal y otras regiones del cerebro inmaduro mostraron despolarizaciones de membrana de las células CR causadas por la activación de los receptores GABA-A y de glicina . ^{[ 10 ]} En 1994, se demostró que una subpoblación de células CR era GABAérgica (utilizando GABA como neurotransmisor). ^{[ 11 ]}

En 2003, se demostró que las células CR en roedores y primates eran glutamatérgicas (utilizando glutamato como neurotransmisor). ^{[ 12 ]} Los estudios inmunohistoquímicos (que detectan antígenos aprovechando el principio de unión específica de anticuerpos a antígenos en tejidos biológicos) mostraron que las células CR expresaban receptores GABA-A y GABA-B, ^{[ 13 ]} receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, ^{[ 13 ]} transportadores vesiculares de glutamato, ^{[ 14 ]} y varias proteínas de unión al calcio, como calbindina, calretinina y parvalbúmina . ^{[ 13 ]} Las células CR expresan varios genes importantes en la corticogénesis, como reelina (RELN), LIS1, EMX2 y DS-CAM. Las células CR expresan selectivamente p73 , un miembro de la familia p53 involucrado en la muerte y supervivencia celular. ^{[ 15 ]}

Las células CR reciben una entrada serotoninérgica temprana , que en ratones forma contactos sinápticos. ^{[ 16 ]}

En 2001, se descubrió que las células CR en la zona marginal presentaban huellas electrofisiológicas. Los estudios de patch-clamp de célula completa (la técnica de laboratorio en electrofisiología que permite el estudio de canales iónicos individuales o múltiples en las células) mostraron que las CRN inyectadas con un pulso de corriente despolarizante supraliminal expresan un modo de disparo repetitivo, y las células inyectadas con un pulso de corriente hiperpolarizante expresan una corriente de entrada activada por hiperpolarización (corriente H). ^{[ 17 ]}

Utilizando electrodos de patch-clamp que contenían cloruro en 2006, se registraron corrientes postsinápticas espontáneas (CPS) en aproximadamente el 30% de las células CR en la corteza cerebral de ratas P0-P2. Estas corrientes postsinápticas espontáneas disminuyeron a aproximadamente el 10% en P4, lo que indica que las células CR se desconectaron funcionalmente durante el desarrollo posterior. ^{[ 18 ]} Estas corrientes postsinápticas espontáneas fueron bloqueadas reversiblemente por bicuculina, un antagonista competitivo sensible a la luz de los receptores GABA-A, lo que sugiere la activación de los receptores GABA-A en estas corrientes postsinápticas espontáneas. Además, la frecuencia y amplitud de estas corrientes postsinápticas espontáneas no se vieron afectadas por la tetrodotoxina , que inhibe la generación de potenciales de acción en los nervios, lo que indica que estas corrientes postsinápticas espontáneas son independientes de los potenciales de acción presinápticos . ^{[ 18 ]}

Los problemas de migración, especialmente los que se derivan de la falta de producción de reelina, pueden influir en el desarrollo cerebral y provocar trastornos en el funcionamiento normal del cerebro.

En la década de 1950, Falconer describió el ratón mutante reeler como un mutante de origen natural. Este ratón presenta algunas anomalías conductuales, como ataxia, temblor e hipotonía, que se descubrió que estaban relacionadas con problemas en la migración neuronal y, por consiguiente, en la citoarquitectura del cerebelo , el hipocampo y la corteza cerebral . ^{[ 15 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Posteriormente se descubrió que la mutación causante de estos trastornos se localizaba en el gen RELN, que codifica la reelina, una glicoproteína secretada por las células de Cajal-Retzius en el cerebro en desarrollo. Esta proteína parece actuar como una señal de parada para las neuronas migratorias, controlando su posicionamiento y orientación en sus capas, según el patrón de desarrollo de adentro hacia afuera. ^{[ 15 ]} Cuando se produce la mutación, la expresión de la reelina se reduce y esta señal no es tan fuerte; por lo tanto, la migración de las primeras neuronas en el cerebro no se realiza correctamente. ^{[ 19 ] [ 21 ]} El mutante reeler se ha utilizado, debido a sus características, como modelo para el estudio de trastornos neuropsiquiátricos. ^{[ 21 ]}

• En los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer, el número de células de Cajal-Retzius (que se reduce considerablemente tras la maduración y en la edad adulta) disminuye aún más en comparación con los cerebros normales; su morfología también se altera, observándose una reducción significativa de su arborización dendrítica, lo que disminuye el número de sinapsis entre estas células y otras neuronas. Dado que las células de Cajal-Retzius son importantes para la organización laminar del cerebro, su pérdida podría estar relacionada con la alteración progresiva de los conjuntos microcolumnares de la corteza de asociación, lo que podría explicar algunos síntomas de esta enfermedad. ^{[ 22 ]}
• Se cree que la esquizofrenia tiene un origen neuroevolutivo; es decir, que durante el desarrollo cerebral ocurren eventos entre el primer y el segundo trimestre de gestación que pueden condicionar la activación de circuitos neuronales patológicos, lo que conduce a la aparición de sus síntomas en la edad adulta. Se ha planteado la hipótesis de que la laminación cerebral anormal es una de las posibles causas de la esquizofrenia. ^{[ 21 ]}
• Se ha demostrado que en los cerebros de pacientes con esquizofrenia, así como en los de pacientes con trastorno bipolar , la glicoproteína reelina está regulada a la baja en un 50 %. ^{[ 23 ]} En los cerebros de pacientes con autismo , las anomalías estructurales en la neocorteza y los niveles disminuidos de reelina sugieren la participación de las células CR en este trastorno. ^{[ 21 ] [ 23 ] [ 24 ]}
• La lisencefalia resulta de una migración neuronal defectuosa entre el primer y el segundo trimestre de gestación, lo que causa falta de desarrollo de circunvoluciones y surcos, así como laminación inadecuada, ^{[ 21 ]} dando al cerebro una apariencia lisa. ^{[ 25 ]} Hasta 2003, había cinco genes relacionados con la lisencefalia, incluyendo LIS1, el primero en ser descubierto, y RELN. ^{[ 26 ]} Aparentemente, las células de Cajal-Retzius no se ven afectadas por mutaciones en el gen LIS1, ^{[ 25 ]} aunque el producto de este gen interfiere con la interacción de la reelina con sus receptores. ^{[ 21 ]} Las mutaciones en el gen RELN aparecen en la forma autosómica de lisencefalia con hipoplasia cerebral, donde los pacientes muestran retraso del desarrollo, hipotonía, ataxia y convulsiones, síntomas que pueden estar relacionados con el mutante reeler . ^{[ 25 ]}
• La epilepsia del lóbulo temporal se caracteriza por un elevado número de células de Cajal-Retzius en la edad adulta, lo que supuestamente provoca neurogénesis y migración continuas, causando así las crisis epilépticas que caracterizan este trastorno. ^{[ 27 ]}

En 1891, Santiago Ramón y Cajal describió células bipolares horizontales delgadas que había encontrado en una preparación histológica de la zona marginal en desarrollo de lagomorfos. ^{[ 28 ]} Estas células fueron consideradas posteriormente por Gustaf Retzius como homólogas a las que había encontrado en la zona marginal de fetos humanos alrededor de la mitad de la gestación en 1893 y 1894. Describió esas células como poseedoras de somas grandes, horizontales, a veces orientados verticalmente, ubicados a cierta distancia de la piamadre. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

Más tarde, en 1899, Cajal dibujó las neuronas de la capa I del feto humano a término y recién nacido. ^{[ 31 ]} Las células se encontraban más cerca de la piamadre y presentaban somas más pequeños, a menudo triangulares o piriformes, y procesos menos complejos que carecían de ramificaciones ascendentes y tenían una ubicación más superficial que las células descritas previamente por Retzius. ^{[ 15 ] [ 32 ] [ 33 ]} Las diferentes morfologías de las células y el hecho de que Cajal y Retzius utilizaran diferentes especies en diferentes períodos de desarrollo llevaron a la discusión sobre la definición de las células de Cajal-Retzius. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 1 ] [ 38 ]} De hecho, los estudios inmunohistoquímicos realizados en etapas avanzadas del desarrollo en la corteza humana y de macaco visualizan células más similares a las células descritas por Cajal. ^{[ 36 ] [ 39 ]}

Por el contrario, estudios de 1994 sobre el período de mitad de la gestación humana describen células más cercanas al tipo Retzius. ^{[ 40 ]}

Las primeras descripciones de Cajal y Retzius se referían a la neocorteza , pero desde 1994 se han encontrado células similares en la zona marginal del hipocampo . ^{[ 38 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

Varios estudios demostraron entonces que las células de Cajal-Retzius eran las responsables de la producción de reelina. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

En 1999, Meyer definió de forma imprecisa las células de Cajal-Retzius como la familia de neuronas inmunorreactivas a Reln en la zona marginal del hipocampo, ^{[ 45 ]} para así establecer una diferencia entre las neuronas pioneras, derivados de la preplaca negativos para Reln que se asientan en la misma área y se proyectan al área subcortical que ya había descrito en 1998. ^{[ 13 ]} También describió células más simples con morfologías más simples en la zona marginal de roedores. ^{[ 45 ]}

En 2005, el descubrimiento de factores de transcripción heterogéneos y nuevos sitios de origen sugirió que existían subpoblaciones distintas de células de Cajal-Retzius en diferentes territorios de la corteza en desarrollo. ^{[ 2 ]}

A fecha de 2017, no se había establecido un sistema de clasificación claro.

• Lista de los distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto.