DAB1

El gen Disabled-1 ( Dab1 ) codifica un regulador clave de la señalización de Reelin . Reelin es una glicoproteína grande secretada por las neuronas del cerebro en desarrollo, particularmente las células de Cajal-Retzius . DAB1 actúa después de Reelin en una vía de señalización que controla el posicionamiento celular en el cerebro en desarrollo y durante la neurogénesis adulta . Se une a la parte intracelular del receptor de lipoproteína de muy baja densidad de Reelin ( VLDLR ) y al receptor de apoE tipo 2 ( ApoER2 ) y se fosforila en tirosina tras la unión de Reelin a las neuronas corticales. En ratones, las mutaciones de Dab1 y Reelin generan fenotipos idénticos . En humanos, las mutaciones de Reelin se asocian con malformaciones cerebrales y retraso mental . En ratones, la mutación de Dab1 produce el fenotipo de ratón scrambler .

Con una longitud genómica de 1,1 Mbp para una región codificante de 5,5 kb, DAB1 constituye un raro ejemplo de complejidad genómica, lo que dificultará la identificación de mutaciones humanas.

Las neuronas corticales se forman en regiones proliferativas especializadas en las profundidades del cerebro y migran más allá de las neuronas previamente formadas para alcanzar su capa correspondiente. La organización laminar de múltiples tipos neuronales en la corteza cerebral es necesaria para una función cognitiva normal . La mutación ' reeler ' del ratón causa patrones anormales de migración neuronal cortical, así como defectos adicionales en el desarrollo cerebeloso y el posicionamiento neuronal en otras regiones del cerebro. La reelina (RELN; 600514), producto del gen reeler, es una proteína extracelular secretada por las neuronas pioneras . Las mutaciones recesivas 'scrambler' y ' yotari ' del ratón exhiben un fenotipo idéntico al de reeler. Ware et al. (1997) determinaron que el fenotipo scrambler surge de mutaciones en Dab1, un gen del ratón relacionado con el gen 'disabled' (dab) de Drosophila. ^{[ 4 ]} Disabled-1 (Dab1) es una proteína adaptadora que es esencial para la transducción intracelular de la señalización de Reelin, que regula la migración y diferenciación de neuronas postmitóticas durante el desarrollo cerebral en vertebrados. La función de Dab1 depende de su fosforilación de tirosina por quinasas de la familia Src, especialmente Fyn. ^{[ 5 ]} Dab codifica una fosfoproteína que se une a quinasas de tirosina no receptoras y que ha sido implicada en el desarrollo neuronal en moscas. Sheldon et al. (1997) encontraron que el fenotipo yotari también resulta de una mutación en el gen Dab1. ^{[ 6 ]} Usando hibridación in situ en tejido cerebral de ratón embrionario de día 13.5 , demostraron que Dab1 se expresa en poblaciones neuronales expuestas a reelin. Los autores concluyeron que reelin y Dab1 funcionan como moléculas de señalización que regulan el posicionamiento celular en el cerebro en desarrollo. Howell et al. (1997) demostraron que la interrupción dirigida del gen Dab1 alteraba la estratificación neuronal en la corteza cerebral , el hipocampo y el cerebelo , causando un fenotipo similar al del reeler. ^{[ 7 ]}

La estratificación de las neuronas en la corteza cerebral y el cerebelo requiere RELN y DAB1. Mediante experimentos de disrupción dirigida en ratones, Trommsdorff et al. (1999) demostraron que dos receptores de la superficie celular, el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR; 192977) y el receptor de apolipoproteína E-2 ( ApoER2 ; 602600), también son necesarios. ^{[ 8 ]} Ambos receptores se unieron a Dab1 en sus colas citoplasmáticas y se expresaron en capas corticales y cerebelosas adyacentes a las capas que expresan Reln. La expresión de Dab1 se reguló positivamente en ratones knockout que carecían de los genes Vldlr y Apoer2. La inversión de las capas corticales, la ausencia de foliación cerebelosa y la migración de las células de Purkinje en estos animales imitaron con precisión el fenotipo de los ratones que carecían de Reln o Dab1. Estos hallazgos establecieron nuevas funciones de señalización para la familia de genes del receptor de LDL y sugirieron que VLDLR y APOER2 participan en la transmisión de la señal RELN extracelular a los procesos de señalización intracelular iniciados por DAB1.

En el ratón reeler, las neuronas telencefálicas (que se encuentran mal ubicadas tras la migración) expresan aproximadamente 10 veces más DAB1 que sus contrapartes de tipo silvestre. Se espera que este aumento en la expresión de una proteína que prácticamente funciona como un receptor ocurra cuando falta la señal específica para dicho receptor. ^{[ 9 ]}

Las mutaciones del gen DAB1 pueden causar ataxia espinocerebelosa tipo 37. El hecho de que las mutaciones del gen DAB1 también estén relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha explicado por el papel hipotético de la señalización de la reelina en la EA. ^{[ 10 ]}

En un estudio realizado por el Dr. Scott Williamson de la Universidad de Cornell , se demostró que una versión más reciente del gen DAB1 era universal entre las personas de ascendencia china , pero no se encontró entre otras poblaciones del mundo. ^{[ 11 ]}

• Vía de señalización de Reelin : DAB1 desempeña un papel fundamental en la vía de Reelin; las disfunciones en esta vía están relacionadas con la esquizofrenia , el autismo , la lisencefalia y otras enfermedades cerebrales .
• DAB1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.