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Articulo de referencia

Bloqueador de los canales de calcio

{{Cite journal |last=Tfelt-Hansen |first=P |last2=Tfelt-Hansen |first2=J |year=2009 |title=Verapamil for cluster headache. Clinical pharmacology and possible mode of action |jou...

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Los bloqueadores de los canales de calcio ( BCC ), antagonistas de los canales de calcio o antagonistas del calcio [ 2 ] son ​​un grupo de medicamentos que interrumpen el movimiento del calcio ( Ca2 + ) a través de los canales de calcio . [ 3 ] Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan como fármacos antihipertensivos , es decir, como medicamentos para disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión . Los BCC son particularmente eficaces contra la rigidez de los grandes vasos, una de las causas comunes de presión arterial sistólica elevada en pacientes ancianos . [ 4 ] Los bloqueadores de los canales de calcio también se utilizan con frecuencia para alterar la frecuencia cardíaca (especialmente en casos de fibrilación auricular), para prevenir el vasoespasmo periférico y cerebral , y para reducir el dolor torácico causado por la angina de pecho .

Los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , tipo L y tipo T están presentes en la zona glomerular de la glándula suprarrenal humana , y los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) pueden influir directamente en la biosíntesis de aldosterona en las células adrenocorticales , con el consiguiente impacto en el tratamiento clínico de la hipertensión con estos agentes . [ 5 ]

Se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) son ligeramente más eficaces que los betabloqueadores para reducir la mortalidad cardiovascular asociada al ictus, pero se asocian a más efectos secundarios . [ 6 ] [ 7 ] Sin embargo, se ha observado que los principales riesgos potenciales están asociados principalmente a los BCC de acción corta. [ 8 ]

Clases

Dihidropiridina

Estructura química general de los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (dipinos)

Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (DHP) se derivan de la molécula dihidropiridina y se utilizan frecuentemente para reducir la resistencia vascular sistémica y la presión arterial. En ocasiones, cuando se usan para tratar la angina de pecho , la vasodilatación y la hipotensión pueden provocar taquicardia refleja , lo cual puede ser perjudicial para pacientes con síntomas isquémicos debido al consiguiente aumento de la demanda de oxígeno miocárdico . Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos pueden empeorar la proteinuria en pacientes con nefropatía . [ 9 ]

Esta clase de bloqueadores de los canales de calcio se identifica fácilmente por el sufijo "-dipino".

No dihidropiridina

fenilalquilamina

Fórmula esquelética del verapamilo

Los bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina son relativamente selectivos para el miocardio, reducen la demanda de oxígeno miocárdico y revierten el vasoespasmo coronario, y se utilizan frecuentemente para tratar la angina. Tienen efectos vasodilatadores mínimos en comparación con las dihidropiridinas y, por lo tanto, causan menos taquicardia refleja, lo que los hace atractivos para el tratamiento de la angina, donde la taquicardia puede ser el factor más importante que contribuye a la necesidad de oxígeno del corazón. Por consiguiente, dado que la vasodilatación es mínima con las fenilalquilaminas, su principal mecanismo de acción es la inotropía negativa. Se cree que las fenilalquilaminas acceden a los canales de calcio desde el lado intracelular, aunque la evidencia es algo contradictoria. [ 10 ]

Benzotiazina

Fórmula estructural del diltiazem

Los bloqueadores de los canales de calcio de benzotiazepina pertenecen a la clase de compuestos de benzotiazepina y constituyen una clase intermedia entre las fenilalquilaminas y las dihidropiridinas en cuanto a su selectividad por los canales de calcio vasculares. Al poseer acciones tanto depresoras cardíacas como vasodilatadoras, las benzotiazepinas son capaces de reducir la presión arterial sin producir el mismo grado de estimulación cardíaca refleja que las dihidropiridinas.

  • Diltiazem (Cardizem) (también utilizado experimentalmente para prevenir la migraña)

No selectivo

Si bien la mayoría de los agentes mencionados anteriormente son relativamente selectivos, existen otros que se consideran no selectivos. Estos incluyen mibefradil , bepridil , flunarizina ( que atraviesa la barrera hematoencefálica ), fluspirileno ( que atraviesa la barrera hematoencefálica ) [ 11 ] y fendilina [ 12 ] .

Otros

Los gabapentinoides , como la gabapentina y la pregabalina , se unen selectivamente a la proteína α2δ que se describió inicialmente como parte integral de los canales de calcio dependientes de voltaje . Estos fármacos no bloquean directamente los canales de calcio [ 13 ] [ 14 ] , pero pueden alterar el transporte de canales de calcio funcionales a la membrana celular y también reducen la liberación de ciertos neurotransmisores excitatorios. Se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el dolor neuropático . [ 15 ] Más recientemente, se ha descubierto que la proteína α2δ - 1 se une directamente e interactúa con ciertos receptores de glutamato y con la proteína intersticial trombospondina, independientemente de su acción en los canales de calcio.

La ziconotida , un compuesto peptídico derivado de la omega- conotoxina , es un bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo N que posee potentes propiedades analgésicas , aproximadamente 1000 veces superiores a las de la morfina . Debe administrarse por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo) mediante una bomba de infusión intratecal. [ 16 ]

También se ha demostrado que compuestos y elementos presentes de forma natural, como el magnesio, actúan como bloqueadores de los canales de calcio cuando se administran por vía oral. [ 17 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de estos medicamentos pueden incluir, entre otros:

Toxicidad

Emulsión lipídica utilizada en la toxicidad de los bloqueadores de los canales de calcio

La toxicidad leve por bloqueadores de los canales de calcio (BCC) se trata con cuidados de soporte. Los BCC no dihidropiridínicos pueden producir toxicidad grave, y la descontaminación temprana , especialmente para los agentes de liberación lenta, es esencial. Para sobredosis graves , el tratamiento generalmente incluye una monitorización estrecha de los signos vitales y la administración de agentes vasopresores y líquidos intravenosos para el soporte de la presión arterial. El gluconato de calcio intravenoso (o cloruro de calcio si se dispone de una vía central) y la atropina son terapias de primera línea. Si se conoce la hora de la sobredosis y la presentación se produce dentro de las dos horas posteriores a la ingestión , se puede utilizar carbón activado , lavado gástrico y polietilenglicol para descontaminar el intestino. Los esfuerzos para la descontaminación intestinal pueden extenderse hasta dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión con preparaciones de liberación prolongada.

La terapia de hiperinsulinemia-euglucemia ha surgido como una forma viable de tratamiento. [ 24 ] Aunque el mecanismo no está claro, el aumento de insulina podría movilizar glucosa de los tejidos periféricos para que sirva como fuente de combustible alternativa para el corazón (el corazón depende principalmente de la oxidación de ácidos grasos). Se ha considerado el tratamiento teórico con terapia de emulsión lipídica en casos graves, pero aún no es el tratamiento estándar.

Se debe tener precaución al usar verapamilo con un betabloqueante debido al riesgo de bradicardia grave . Si no se logra el efecto deseado, se debe recurrir a la estimulación ventricular. [ 25 ]

Inhibidores de los canales de calcio no médicos

Etanol

El etanol bloquea el canal de calcio dependiente de voltaje.

La investigación indica que el etanol está involucrado en la inhibición de los canales de calcio de tipo L. Un estudio mostró que la naturaleza de la unión del etanol a los canales de calcio de tipo L es de acuerdo con la cinética de primer orden con un coeficiente de Hill alrededor de 1. Esto indica que el etanol se une independientemente al canal, expresando una unión no cooperativa . [ 26 ] Estudios anteriores mostraron un vínculo entre el calcio y la liberación de vasopresina por el sistema de mensajeros secundarios . [ 27 ] Los niveles de vasopresina se reducen después de la ingestión de alcohol. [ 28 ] Los niveles más bajos de vasopresina por el consumo de alcohol se han vinculado con el etanol actuando como antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC). Estudios realizados por Treistman et al. en la aplysia confirman la inhibición de los VGCC por el etanol. Se han realizado registros de fijación de voltaje en la neurona de la aplysia. Se aislaron los VGCC y se registró la corriente de calcio utilizando la técnica de patch clamp con etanol como tratamiento. Las grabaciones se replicaron a diferentes concentraciones (0, 10, 25, 50 y 100 mM) con un voltaje de fijación de +30 mV. Los resultados mostraron que la corriente de calcio disminuyó a medida que aumentaba la concentración de etanol. [ 29 ] Resultados similares se han demostrado en grabaciones de canal único de terminales nerviosas aisladas de ratas, donde se observa que el etanol bloquea los VGCC. [ 30 ]

Estudios realizados por Katsura et al. en 2006 sobre neuronas de la corteza cerebral de ratón muestran los efectos de la exposición prolongada al etanol. Las neuronas se expusieron a concentraciones sostenidas de etanol de 50 mM durante 3 días in vitro . Se realizaron análisis de Western blot y de proteínas para determinar las cantidades relativas de expresión de las subunidades de VGCC. Las subunidades α1C, α1D y α2/δ1 mostraron un aumento en su expresión tras la exposición sostenida al etanol. Sin embargo, la subunidad β4 mostró una disminución. Además, las subunidades α1A, α1B y α1F no alteraron su expresión relativa. Por lo tanto, la exposición sostenida al etanol podría participar en el desarrollo de la dependencia al etanol en las neuronas. [ 31 ]

Otros experimentos realizados por Malysz et al. han investigado los efectos del etanol en los canales de calcio dependientes de voltaje en las células del músculo liso detrusor de cobayas. Se utilizó la técnica de patch clamp perforado, con el fluido intracelular dentro de la pipeta y el fluido extracelular en el baño, al que se añadió etanol al 0,3 % v/v (aproximadamente 50 mM). El etanol disminuyó la corriente de Ca²⁺ en las células del músculo liso detrusor e indujo relajación muscular. El etanol inhibe los VGCC y participa en la relajación de la vejiga urinaria inducida por el alcohol. [ 32 ]

Agatoxina en el veneno de araña

Las investigaciones sobre la araña de hierba del desierto, Agelenopsis aperta , han demostrado que las agatoxinas IVA y IVB presentes en su veneno bloquean selectivamente los canales de calcio. Estas agatoxinas también se encuentran en otras especies de arañas. Las picaduras de la araña de hierba del desierto a los insectos provocan una parálisis rápida, pero las picaduras a los humanos no se consideran médicamente significativas. [ 33 ]

Mecanismo de acción

Un canal de calcio incrustado en la membrana celular.

En los tejidos del cuerpo, la concentración de iones de calcio ( Ca²⁺ ) fuera de las células suele ser unas 10 000 veces mayor que la concentración dentro de ellas. En la membrana de algunas células se encuentran canales de calcio . Cuando estas células reciben una señal determinada, los canales se abren, permitiendo que el calcio entre rápidamente en la célula. El consiguiente aumento del calcio intracelular tiene diferentes efectos en distintos tipos de células. Los bloqueadores de los canales de calcio impiden o reducen la apertura de estos canales y, por lo tanto, disminuyen dichos efectos.

Existen varios tipos de canales de calcio, con diversas clases de bloqueadores, pero casi todos ellos bloquean de forma preferencial o exclusiva el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. [ 34 ]

Los canales de calcio dependientes de voltaje son responsables del acoplamiento excitación- contracción del músculo esquelético , liso y cardíaco , y de la regulación de la secreción de aldosterona y cortisol en las células endocrinas de la corteza suprarrenal . [ 5 ] En el corazón, también participan en la conducción de las señales del marcapasos . Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) utilizados como medicamentos tienen principalmente cuatro efectos:

  • Al actuar sobre el músculo liso vascular , reducen la contracción de las arterias y provocan un aumento del diámetro arterial , un fenómeno denominado vasodilatación (los bloqueadores de los canales de calcio no actúan sobre el músculo liso venoso ).
  • Al actuar sobre los músculos cardíacos ( miocardio ), reducen la fuerza de contracción del corazón.
  • Al ralentizar la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, disminuyen la frecuencia cardíaca.
  • Al bloquear la señal de calcio en las células de la corteza suprarrenal, reducen directamente la producción de aldosterona, lo que se correlaciona con una presión arterial más baja.

Dado que la presión arterial está estrechamente relacionada con el gasto cardíaco y la resistencia periférica, con una presión arterial relativamente baja, la poscarga del corazón disminuye; esto reduce el esfuerzo que el corazón debe realizar para bombear sangre a la aorta, por lo que la cantidad de oxígeno que necesita el corazón disminuye en consecuencia. Esto puede ayudar a aliviar los síntomas de la cardiopatía isquémica, como la angina de pecho .

Análisis inmunohistoquímico del canal de calcio tipo L Cav1.3 (CACNA1D) en la corteza suprarrenal humana : Se detectó una marcada inmunorreactividad en la zona glomerular . En la figura: ZG = zona glomerular, ZF = zona fasciculada , AC = cápsula suprarrenal. La inmunohistoquímica se realizó según los métodos publicados. [ 5 ]

La reducción de la fuerza de contracción del miocardio se conoce como el efecto inotrópico negativo de los bloqueadores de los canales de calcio.

La ralentización de la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, al bloquear el canal de calcio durante la fase de meseta del potencial de acción cardíaco (véase: potencial de acción cardíaco ), produce un efecto cronotrópico negativo, es decir, una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto puede aumentar el riesgo de bloqueo cardíaco . Los efectos cronotrópicos negativos de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) los convierten en una clase de fármacos de uso común en personas con fibrilación o aleteo auricular , en quienes el control de la frecuencia cardíaca suele ser un objetivo. El cronotropismo negativo puede ser beneficioso en el tratamiento de diversas enfermedades, ya que una frecuencia cardíaca más baja implica menores requerimientos de oxígeno cardíaco. Una frecuencia cardíaca elevada puede resultar en un "trabajo cardíaco" significativamente mayor, lo que puede provocar síntomas de angina.

La clase de bloqueadores de los canales de calcio (BCC) conocidos como dihidropiridinas afecta principalmente al músculo liso vascular arterial y reduce la presión arterial mediante vasodilatación. La clase de fenilalquilaminas afecta principalmente a las células del corazón y tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos. La clase de benzotiazepinas combina los efectos de las otras dos clases.

Debido a los efectos inotrópicos negativos, los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos deben evitarse (o usarse con precaución) en personas con miocardiopatía . [ 35 ]

A diferencia de los betabloqueantes , los bloqueadores de los canales de calcio no disminuyen la respuesta del corazón a la estimulación del sistema nervioso simpático . Dado que la regulación de la presión arterial se lleva a cabo mediante el sistema nervioso simpático (a través del reflejo barorreceptor ), los bloqueadores de los canales de calcio permiten mantener la presión arterial de forma más eficaz que los betabloqueantes. Sin embargo, debido a que los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos provocan una disminución de la presión arterial, el reflejo barorreceptor suele desencadenar un aumento reflejo de la actividad simpática, lo que conlleva un incremento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad.

El calcio iónico es antagonizado por los iones de magnesio en el sistema nervioso. Por ello, los suplementos biodisponibles de magnesio, que posiblemente incluyan cloruro de magnesio , lactato de magnesio y aspartato de magnesio , pueden aumentar o potenciar los efectos del bloqueo de los canales de calcio. [ 36 ]

Los canales de calcio de tipo N se encuentran en las neuronas y participan en la liberación de neurotransmisores en las sinapsis . La ziconotida es un bloqueador selectivo de estos canales de calcio y actúa como analgésico . [ 16 ]

Historia

Los bloqueadores de los canales de calcio comenzaron a usarse ampliamente en la década de 1960, [ 37 ] habiendo sido identificados por primera vez en el laboratorio del farmacólogo alemán Albrecht Fleckenstein en 1964. [ 38 ]

Véase también

Referencias

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  • Sitio web oficial de Adalat (Nifedipino) . Bayer. Archivado del original el 8 de abril de 2008. Consultado el 18 de junio de 2021 .
  • Vídeo – Bloqueadores de los canales de calcio