Calpainopatía

La calpainopatía es el tipo más común de distrofia muscular de cinturas autosómica recesiva (LGMD). ^{[ 2 ]} Afecta preferentemente a los músculos de la cintura pélvica y la cintura escapular.

Hasta 2019 no se habían desarrollado fármacos modificadores de la enfermedad, aunque la fisioterapia, la modificación del estilo de vida y la cirugía ortopédica pueden aliviar los síntomas.

La gravedad de la enfermedad varía mucho, incluso entre miembros de la familia con mutaciones idénticas. ^{[ 1 ]} La edad de inicio es muy variable, aunque los síntomas suelen aparecer entre los 8 y los 15 años de edad. ^{[ 3 ]} Los pacientes suelen perder la capacidad de caminar entre 10 y 20 años después de que aparecen los síntomas. ^{[ 3 ]} Las formas más leves presentan síntomas distintos a la debilidad, como dolores musculares, calambres o intolerancia al ejercicio, y las personas de este grupo pueden conservar la capacidad de caminar más allá de los 60 años. ^{[ 3 ]} La debilidad es simétrica, progresiva y proximal (en o cerca del torso), y suele afectar a los músculos de la cintura pélvica y la cintura escapular. ^{[ 1 ] [ 3 ]} La debilidad de la cadera puede manifestarse como una marcha de pato. ^{[ 1 ]} La debilidad del hombro puede manifestarse como escápulas aladas . ^{[ 1 ]} También pueden producirse contracturas musculares , especialmente del tendón de Aquiles, y escoliosis . ^{[ 1 ]}

La función cardíaca y la inteligencia generalmente no se ven afectadas. ^{[ 1 ]} Además, los músculos de la cara, los ojos, la lengua y el cuello no se ven afectados. ^{[ 1 ]}

La mutación en el gen CAPN3 , que codifica la proteína calpaína-3 (CAPN3), es la causa de la calpainopatía. ^{[ 1 ]} Hasta 2019, se habían reportado más de 480 mutaciones de CAPN3 , algunas de las cuales pueden estar asociadas con un curso de la enfermedad grave o benigno. ^{[ 3 ]} Por lo general, la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica recesiva, requiriendo que ambos alelos de CAPN3 estén mutados para que se presente la enfermedad. ^{[ 1 ]} Sin embargo, puede haber mutaciones de CAPN3 que sigan un patrón de herencia autosómica dominante. ^{[ 1 ]}

A fecha de 2019, la fisiopatología aún no se comprende del todo, aunque cada vez se acepta más que la desregulación del calcio desempeña un papel importante. ^{[ 3 ]}

La calpaína 3 es única entre otras proteasas calpaínas , ya que es relativamente específica del músculo. ^{[ 4 ]} La calpaína 3 es tanto una proteasa como una proteína estructural. ^{[ 4 ]} Como proteasa, escinde proteínas del sarcómero y del citoesqueleto, designándolas para ser degradadas por los proteasomas , como parte de la remodelación muscular. ^{[ 4 ]} La función estructural de la calpaína 3 es la estabilización de los complejos proteicos de la tríada. ^{[ 4 ]} Un complejo proteico de la tríada participa en la conversión de la excitación eléctrica en liberación de calcio, y está compuesto por dos canales de calcio, el receptor de rianodina (RYR1) y el receptor de dihidropiridina (DHPR). ^{[ 4 ]}

Con la mutación de la calpaína 3, las proteínas que normalmente se encuentran en la tríada se reducen, incluida la CaMKII ( proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina ). ^{[ 4 ]} La disminución de la actividad de la CaMKII perjudica la inducción de la expresión de genes oxidativos lentos, lo que a su vez perjudica los genes relacionados con las mitocondrias y el metabolismo lipídico. ^{[ 4 ]}

Las pruebas genéticas son la prueba más definitiva. ^{[ 1 ]}

Si no se dispone de pruebas genéticas, se puede utilizar una biopsia muscular con inmunoanálisis de proteínas. ^{[ 1 ]} La biopsia muestra características distróficas generales, como áreas de muerte muscular, variabilidad en el tamaño del músculo, núcleos en el centro de las fibras musculares y fibras musculares desorganizadas dentro de las células musculares. ^{[ 3 ]}

La creatina quinasa sérica , un marcador inespecífico de daño muscular, puede estar elevada en las primeras etapas de la enfermedad. ^{[ 3 ]}

La distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) puede presentar síntomas similares, aunque la debilidad facial y la debilidad asimétrica son comunes en la FSHD.

Hasta 2019, no se conocen fármacos modificadores de la enfermedad. ^{[ 3 ]}

Tanto el ejercicio de fuerza como el aeróbico han demostrado ser beneficiosos, ^{[ 3 ]} aunque se debe evitar el ejercicio extenuante y excesivo. ^{[ 1 ]}

La fisioterapia puede tratar las contracturas. ^{[ 1 ]}

La cirugía ortopédica aborda las deformidades del pie, la escoliosis, las contracturas del tendón de Aquiles y la escápula alada. La escápula alada se puede tratar mediante escapulopexia o artrodesis escapulotorácica. ^{[ 1 ]}

Entre las circunstancias que se deben evitar se incluyen los extremos de peso corporal, las fracturas óseas y la inmovilidad prolongada. ^{[ 1 ]}

La prevalencia varía de 1 a 9 casos por cada 100.000 personas. ^{[ 3 ]} LGMDR1 representa el 30% de todos los casos de LGMD. ^{[ 3 ]}

La mutación CAPN3 fue la primera mutación genética vinculada a una distrofia muscular de cinturas (LGMD). ^{[ 4 ]}

Se están realizando investigaciones para identificar las proteínas escindidas por la calpaína-3. ^{[ 5 ]}

Se está estudiando la terapia génica para reemplazar la función de la calpaína-3. La inyección de plásmidos que contienen CAPN3 en modelos de ratón resultó en un aumento de los niveles de calpaína-3. ^{[ 6 ]}