Calponina

La calponina es una proteína de unión a la actina que participa en la regulación de la contracción del músculo liso y el establecimiento del citoesqueleto. ^{[ 2 ]} La calponina se identificó por primera vez en el músculo liso de la molleja de pollo , que posteriormente se caracterizó como una proteína de filamento asociada a la actina con aproximadamente 300 aminoácidos . ^{[ 3 ]} La calponina funciona como una proteína de unión al calcio que inhibe la actividad ATPasa de la miosina en el músculo liso. La fosforilación de la calponina por una proteína quinasa libera esta inhibición de la ATPasa del músculo liso, que depende de la calmodulina de unión al calcio. ^{[ 2 ]}

La clonación de ADNc ha determinado muchas isoformas de calponina, incluyendo calponina 1, calponina 2 y calponina 3. Esto ha dado lugar a numerosos estudios de calponina 1 en músculos lisos. ^{[ 3 ]} La calponina regula la actividad ATPasa de la actomiosina e influye en la producción de fuerza contráctil en las células del músculo liso. ^{[ 4 ]} Si bien participa principalmente en el tejido muscular liso, la calponina también interviene en vías de señalización celular relacionadas con el calcio y la activación de ERK. ^{[ 5 ]}

La calponina está compuesta principalmente por hélices α con giros de enlaces de hidrógeno. Es una proteína de unión y consta de tres dominios. Estos dominios, en orden de aparición, son el dominio de homología de calponina (CH), el dominio regulador (RD) y el dominio Click-23, que contiene las repeticiones de calponina . En el dominio CH, la calponina se une a la α-actina y a la filamina, y en el dominio RD se une a la actina. La calmodulina , cuando se activa por el calcio, puede unirse débilmente al dominio CH e inhibir la unión de la calponina con la α-actina. ^{[ 6 ]} La calponina es responsable de la unión de muchas proteínas de unión a la actina y fosfolípidos, y regula la interacción actina/miosina. También se cree que la calponina afecta negativamente al proceso de formación ósea debido a su alta expresión en los osteoblastos . ^{[ 7 ]}

Su estructura central altamente conservada consta de un dominio de homología con la calponina, dos motivos de unión a la actina y tres repeticiones similares a la calponina. Las tres isoformas se conservan en sus regiones N-terminal y media, pero han divergido en su segmento C-terminal, lo que explica las diferencias de carga. ^{[ 3 ]}

La calponina 1 (CNN1) también participa en la señalización celular actuando como un andamio que une la proteína quinasa C, Raf, MEK y ERK, lo que promueve la activación de ERK dependiente de la proteína quinasa C en las células del músculo liso. ^{[ 5 ]} Investigaciones realizadas con calponina 1 en ratones revelaron que la calponina 1 (CNN1) tiene un impacto negativo en la regulación de la sensibilización al calcio; es decir, sin CNN1, las células del músculo liso mantienen el tono contráctil durante un período más prolongado. ^{[ 5 ]} Además del músculo liso, la calponina también participa en la motilidad de células no musculares, incluyendo procesos como la adhesión celular, la migración, la proliferación, la fagocitosis, la cicatrización de heridas y las respuestas inflamatorias. ^{[ 2 ]}

La fosforilación desempeña un papel fundamental en la regulación de la función de la calponina. Los principales sitios de fosforilación en la calponina 1 se localizan en residuos específicos como Ser175 y Thr184 en el segundo sitio de unión a la actina. Estos residuos son fosforilados por la proteína quinasa C, y esta fosforilación altera la conformación molecular de la calponina, lo que provoca su disociación de los filamentos de actina. Como resultado, se libera la inhibición de la actividad ATPasa de la actomiosina y aumenta la producción de fuerza. ^{[ 4 ]} Estos sitios de fosforilación se conservan en las tres isoformas de calponina, lo que sugiere un mecanismo regulador común. ^{[ 4 ]}

La calponina tiene tres isoformas codificadas por genes diferentes:

• Calponina 1 (básica)
• Calponina 2 (neutra)
• Calponina 3 (ácida) ^{[ 8 ]}

La isoforma 1 de la calponina (CNN1) es la más estudiada de las tres. Es específica de las células musculares lisas diferenciadas y desempeña un papel fundamental en la regulación de la contracción muscular lisa. Su expresión se utiliza a menudo como marcador para identificar células musculares lisas en la investigación. ^{[ 8 ]}

La isoforma 2 de la calponina (CNN2) se diferencia por encontrarse tanto en células musculares lisas como en células no musculares. Está implicada en la organización del citoesqueleto y se ha relacionado con la función de los macrófagos y las enfermedades cardiovasculares. ^{[ 8 ] [ 3 ]} También se encuentran cantidades significativas de CNN2 en las plaquetas, donde desempeña un papel en la facilitación de la adhesión celular. Los estudios han demostrado que la expresión de CNN2 está regulada por la tensión mecánica en el citoesqueleto, observándose niveles más altos en células sometidas a mayor estrés mecánico. ^{[ 4 ]}

La isoforma 3 de la calponina (CNN3) es la menos estudiada. No se limita al músculo liso, sino que también se encuentra en células no musculares, incluidas las del cerebro. ^{[ 8 ]} CNN3 también participa en actividades basadas en el citoesqueleto de actina durante el desarrollo embrionario y la miogénesis. ^{[ 3 ]} La eliminación sistémica de CNN3 en ratones provoca letalidad embrionaria y neonatal debido a defectos en el desarrollo del sistema nervioso central, lo que concuerda con la importante función del tejido neural. Esto contrasta con las eliminaciones de CNN1 y CNN2, en las que los ratones permanecen viables y fértiles. ^{[ 3 ]}

Las tres isoformas determinadas mediante clonación de ADNc difieren en sus modos de unión. Hay dos regiones de calponina que tienen un sitio de unión similar en la actina, lo que da lugar a los modos de interacción y a cómo actúa la calponina. Esto ayuda a explicar las capas y las distintas funciones celulares. ^{[ 6 ]} CNN1 desempeña un papel en el músculo liso vascular a través de su inhibición causada por la respuesta molecular de la activación de ERK y la disminución de la sensibilización al calcio. Esto hace que la calponina sea más compleja y tenga funciones mucho más complejas que la contracción regular. ^{[ 5 ]} La calponina 3 (CNN3) participa en las actividades del citoesqueleto de actina que ocurren durante la miogénesis. Esto hace que el papel de la calponina 3 sea más amplio que su participación en el sistema nervioso. ^{[ 3 ]}

Las isoformas de calponina se regulan tanto a nivel transcripcional como postraduccional, lo que permite a las células adaptarse a diversas condiciones. En las células del músculo liso, la calponina 1 se expresa principalmente en el estado diferencial contráctil. Cuando estas células adoptan un fenotipo más proliferativo, como en el caso de una enfermedad o lesión, los niveles de expresión de calponina 1 disminuyen. Esto demuestra que la calponina no solo es importante para la contracción, sino también para mantener las células del músculo liso en un estado normal. ^{[ 3 ]}

Se ha demostrado que la calponina 2 (CNN2) aumenta en células sometidas a mayor tensión mecánica, lo que indica que la calponina participa en la mecanotransducción, proceso mediante el cual las células convierten las fuerzas físicas en señales bioquímicas. Por ello, la calponina ayuda a las células a responder a las alteraciones de su entorno e incluso de los vasos sanguíneos. ^{[ 2 ]}

Otras modificaciones postraduccionales pueden afectar la función de la calponina, incluyendo la fosforilación de tirosina, como la fosforilación de MEKK1, o incluso la metilación. Estos cambios pueden alterar la estructura y la afinidad de su unión a la actina y otras proteínas, proporcionando otra forma para que la célula organice la estructura del citoesqueleto y la actividad de contracción. ^{[ 2 ]}

Las proteínas calponinas también son importantes durante el desarrollo y la remodelación tisular. Durante el desarrollo embrionario, ayudan a regular la organización del citoesqueleto y la diferenciación celular. La calponina 3 (CNN3) es importante para el correcto desarrollo del sistema nervioso, ya que estudios de eliminación génica en ratones han mostrado graves defectos del desarrollo y muerte prematura. ^{[ 3 ]}

En los tejidos adultos, la calponina participa en la cicatrización y reparación de heridas. Ayuda a controlar el movimiento y la contracción celular, procesos necesarios para el cierre de las heridas. La calponina también interviene en las respuestas inflamatorias. Por ejemplo, la CNN2 en los macrófagos afecta la migración y la fagocitosis de estas células, vinculando la función del citoesqueleto con la actividad inmunitaria. ^{[ 2 ] [ 9 ]}

La calponina se ha estudiado como diana terapéutica. En el cáncer, la calponina 1 desempeña un papel complejo y delicado, ya que su expresión se reduce en algunos tipos de tumores, como el leiomiosarcoma , y ​​aumenta en otros. Se ha demostrado que restaurar su expresión en ciertas líneas celulares cancerosas reduce la progresión tumoral, lo que respalda la idea de que podría ser un punto de intervención. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La eliminación de CNN2 en modelos de ratón de estudios similares ha demostrado reducir la aterosclerosis y disminuir la calcificación en la válvula aórtica, lo que respalda la idea de que la modulación de estas vías de calponina puede conducir a tratamientos. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• Calponina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.