El candesartán es un bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA) que se utiliza principalmente para tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca congestiva . Siempre se administra en su forma inactiva, el candesartán cilexetilo , que se convierte en el fármaco activo durante su absorción en el tracto gastrointestinal . Al igual que el olmesartán , el candesartán es un profármaco de liberación controlada, una característica que influye en su farmacocinética. Presenta una buena biodisponibilidad y se considera uno de los antagonistas del receptor AT1 más potentes en relación con su peso. Su dosis de mantenimiento efectiva también es relativamente baja.
Fue patentado en 1990 y aprobado para uso médico en 1997. [ 1 ]
Usos médicos
Hipertensión
Al igual que otros antagonistas de los receptores de angiotensina II, el candesartán está indicado para el tratamiento de la hipertensión . [ 2 ] El candesartán tiene un efecto antihipertensivo aditivo cuando se combina con un diurético, como la clortalidona . Está disponible en una formulación de combinación fija con una dosis baja del diurético tiazídico hidroclorotiazida . Las preparaciones combinadas de candesartán/hidroclorotiazida se comercializan bajo diversas marcas, como Atacand Plus, Hytacand, Blopress Plus, Advantec y Ratacand Plus.
Insuficiencia cardiaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca, los bloqueadores de los receptores de angiotensina, como candesartán y valsartán, pueden ser una opción adecuada para quienes no toleran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. [ 3 ] [ 4 ] Ensayos controlados aleatorizados han demostrado que candesartán reduce las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y las muertes cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVI ≤ 40%). [ 4 ] [ 5 ]
Prehipertensión
En un ensayo controlado aleatorizado de cuatro años , se comparó el candesartán con placebo para determinar si podía prevenir o retrasar el desarrollo de hipertensión arterial en personas con la denominada prehipertensión . Durante los dos primeros años del ensayo, la mitad de los participantes recibió candesartán, mientras que la otra mitad recibió placebo; el candesartán redujo el riesgo de desarrollar hipertensión en casi dos tercios durante este período. En los dos últimos años del estudio, todos los participantes pasaron a recibir placebo. Al finalizar el estudio, el candesartán había reducido significativamente el riesgo de hipertensión en más del 15 %. Los efectos adversos graves fueron más frecuentes entre los participantes que recibieron placebo que entre los que recibieron candesartán. [ 6 ]
Prevención de la fibrilación auricular
En 2005, los resultados de un metaanálisis mostraron que los bloqueadores de los receptores de angiotensina y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina reducen considerablemente el riesgo de fibrilación auricular en pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo coexistentes. [ 7 ] Específicamente, un análisis del estudio CHARM mostró beneficios del candesartán en la reducción de nuevos casos de fibrilación auricular en pacientes con insuficiencia cardíaca y función ventricular izquierda reducida. [ 8 ] Si bien estos estudios han demostrado un posible beneficio adicional del candesartán cuando se usa en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, se requieren estudios adicionales para dilucidar aún más el papel del candesartán en la prevención de la fibrilación auricular en otros grupos de población.
Retinopatía diabética
Se ha demostrado que el uso de fármacos antihipertensivos ralentiza la progresión de la retinopatía diabética; el papel del candesartán específicamente en la reducción de la progresión en la diabetes tipo 1 y tipo 2 aún está en debate. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Los resultados de un estudio de 2008 en pacientes con diabetes tipo 1 mostraron que no hubo beneficio en el uso de candesartán para reducir la progresión de la retinopatía diabética en comparación con placebo. [ 10 ] Se ha demostrado que el candesartán revierte la gravedad (causa regresión) de la retinopatía diabética leve a moderada en pacientes con diabetes tipo 2. [ 11 ] Las poblaciones de pacientes investigadas en estos estudios se limitaron principalmente a caucásicos y a personas menores de 75 años, por lo que la generalización de estos hallazgos a otros grupos de población debe hacerse con precaución. [ 10 ] [ 11 ]
Profilaxis de la migraña
El candesartán puede ser útil en la prevención de la migraña, ya que tiene mejor tolerabilidad y menos efectos secundarios en comparación con otros medicamentos de primera línea. [ 12 ] [ 13 ] Ha sido recomendado por múltiples guías para la profilaxis de la migraña en adultos con diferentes niveles de recomendaciones, [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] sin embargo, se necesitan más estudios en poblaciones más grandes.
Depresión y depresión bipolar
Actualmente se está investigando el candesartán como posible terapia complementaria para la depresión y la depresión bipolar en los ensayos clínicos CADET (Candesartan Adjunctive Trials) . [ 19 ] Estos estudios —uno para el trastorno depresivo mayor y otro para la depresión bipolar— son ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo. [ 19 ] El mecanismo de acción propuesto es a través del antagonismo del receptor AT-1 , que un metaanálisis de 2017 indicó que puede tener efectos en la salud mental . [ 20 ] Dado que el candesartán es un potente antagonista del receptor AT-1 , fue seleccionado para el ensayo clínico.
Efectos adversos
Al igual que con otros fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina , si las mujeres embarazadas toman candesartán durante el segundo o tercer trimestre, puede causar daño y, en algunos casos, la muerte del feto en desarrollo. Puede producirse hipotensión sintomática en personas que toman candesartán y presentan depleción de volumen o de sodio, como también puede ocurrir cuando se administran diuréticos concomitantemente. Puede producirse una reducción de la tasa de filtración glomerular renal ; las personas con estenosis de la arteria renal pueden tener un mayor riesgo. Puede producirse hiperpotasemia ; las personas que también toman espironolactona o eplerenona pueden tener un mayor riesgo. [ 2 ]
Puede producirse anemia debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina. [ 21 ]
Al igual que otros bloqueadores de los receptores de angiotensina, el candesartán puede causar, en raras ocasiones, daño hepático grave. [ 22 ]
Farmacocinética

El candesartán se administra clínicamente como éster de carbonato de ciclohexilo 1- hidroxietilo , conocido como candesartán cilexetilo . Es un profármaco de acción en cascada que se metaboliza completamente por las esterasas de la pared intestinal durante la absorción, liberando la fracción activa de candesartán. En el primer paso del proceso de activación, el grupo carbonato se hidroliza, liberando dióxido de carbono. Esta reacción también produce ciclohexanol , un subproducto relativamente no tóxico que contribuye al favorable perfil de seguridad del profármaco. Otro subproducto del mecanismo de acción en cascada es el ácido acético , derivado de la hidrólisis del grupo O-CH(CH₃ ) ₂ ; al igual que el ciclohexanol, también es no tóxico y presenta un riesgo mínimo durante la activación del fármaco.
El uso del profármaco candesartán cilexetilo mejora la biodisponibilidad del candesartán. Sin embargo, su biodisponibilidad absoluta sigue siendo relativamente baja, oscilando entre aproximadamente el 15 % cuando se administra en comprimidos y el 40 % en solución oral. El candesartán tiene una CI50 de 15 μg/kg. La forma activa del candesartán no se utiliza directamente en la práctica clínica, ya que requeriría dosis más altas y se asocia con un perfil de efectos adversos menos favorable .
Investigación
Se están realizando investigaciones sobre varios beneficios potenciales del candesartán más allá de las indicaciones establecidas . Se está investigando el candesartán por sus propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias . En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer temprana , el candesartán redujo significativamente la carga de amiloide y la inflamación [ 23 ] y se está examinando como un posible tratamiento para el Alzheimer temprano. [ 24 ] Los modelos de ratas indican que el candesartán puede tener beneficios neuroprotectores que mitigan ciertos mecanismos centrales del envejecimiento y la senescencia . [ 25 ] Además, el candesartán ha mostrado posibles aplicaciones terapéuticas como agente ansiolítico . [ 26 ] En un estudio doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, el candesartán indujo la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y mejoró tanto la función del VI como la tolerancia al ejercicio sin efectos secundarios en pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva . [ 27 ] Se ha demostrado que los efectos antioxidantes y antiinflamatorios únicos del candesartán ofrecen una renoprotección superior de la inflamación renal crónica, [ 28 ] y en dosis ultraaltas y en un contexto de múltiples fármacos, podrían investigarse como posibles inductores de la remisión de la enfermedad renal crónica . [ 29 ]
Historia
El compuesto conocido como TCV-116 (candesartán) fue estudiado por científicos japoneses utilizando ratas de laboratorio estándar . En 1992-1993 se publicaron estudios en animales que demostraban la eficacia del compuesto, y en el verano de 1993 se publicó un estudio piloto en humanos. [ 30 ] [ 31 ]
Nombres
El profármaco candesartán cilexetilo es comercializado por AstraZeneca y Takeda Pharmaceuticals , generalmente bajo los nombres comerciales Blopress, Atacand, Amias y Ratacand. Está disponible en forma genérica .
Referencias
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- Benzimidazoles
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