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proliferación de cardiomiocitos

La proliferación de cardiomiocitos se refiere a la capacidad de las células del músculo cardíaco para progresar a través del ciclo celular y continuar dividiéndose. Tradicionalm...

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La proliferación de cardiomiocitos se refiere a la capacidad de las células del músculo cardíaco para progresar a través del ciclo celular y continuar dividiéndose. Tradicionalmente, se creía que los cardiomiocitos tenían poca o ninguna capacidad de proliferar y regenerarse después del nacimiento. [ 1 ] Aunque otros tipos de células, como las células epiteliales gastrointestinales , pueden proliferar y diferenciarse a lo largo de la vida, [ 2 ] el tejido cardíaco contiene poca capacidad intrínseca para proliferar, ya que las células humanas adultas se detienen en el ciclo celular. [ 3 ] Sin embargo, recientemente se ha producido un cambio de paradigma. Investigaciones recientes han demostrado que los cardiomiocitos humanos proliferan en pequeña medida durante las dos primeras décadas de vida. [ 4 ] Además, se ha demostrado que la proliferación y regeneración de cardiomiocitos ocurre en varios mamíferos neonatales en respuesta a una lesión en la primera semana de vida. [ 5 ] [ 6 ] La investigación actual tiene como objetivo comprender mejor el mecanismo biológico subyacente a la proliferación de cardiomiocitos con la esperanza de reactivar esta capacidad en adultos para combatir las enfermedades cardíacas .

Por especie

pez cebra

Los peces cebra adultos tienen una notable capacidad para regenerar completamente el músculo cardíaco después de una lesión. [ 7 ] Hay genes similares en los peces cebra y los humanos que controlan el desarrollo del corazón [ 8 ] y la fenomenal capacidad de los cardiomiocitos del pez cebra para proliferar en respuesta a una lesión lo ha convertido en un modelo de investigación popular . Cuando se reseca aproximadamente el 20% del ventrículo de un pez cebra adulto, el músculo cardíaco se regenera completamente. La lesión estimula un subconjunto de cardiomiocitos en el corazón del pez cebra que son capaces de proliferar y desdiferenciarse. [ 9 ] Los cardiomiocitos del pez cebra son mononucleados y diploides . [ 10 ]

Mamíferos

Después de que se demostró que la proliferación y regeneración de cardiomiocitos ocurre en el pez cebra después de la resección , se utilizaron varios modelos animales para explorar si los mamíferos también tienen esta capacidad innata. En 2011, Porrello et al. demostraron que los ratones neonatos son capaces de regenerar el músculo cardíaco después de la resección. [ 11 ] Desde 2011, muchos otros grupos de investigación han explorado la regeneración de cardiomiocitos. Los cardiomiocitos de ratas neonatales [ 12 ] y lechones [ 13 ] también son capaces de experimentar proliferación en respuesta a una lesión durante la primera semana de vida.

Humanos

En 2009, el grupo de investigación del Dr. Jonas Frisén utilizó una técnica que implementaba la datación por carbono de cardiomiocitos para proponer que los cardiomiocitos humanos adultos sí proliferan, pero a un ritmo muy lento. [ 14 ] También ha habido informes de casos que sugieren que los cardiomiocitos de los recién nacidos son capaces de proliferar en respuesta a la isquemia. [ 15 ] [ 16 ] Un artículo de 2013 demostró que hay un pequeño número de cardiomiocitos en mitosis y citocinesis en humanos hasta los 20 años, con el porcentaje más alto presente en los lactantes. [ 17 ]

Vías de señalización

El mecanismo biológico completo que subyace a la proliferación de cardiomiocitos no se ha dilucidado completamente. Sin embargo, se cree que varios factores de transcripción y cascadas de señalización son muy importantes. Se ha demostrado que los cardiomiocitos se ven estimulados a salir del ciclo celular cuando las quinasas dependientes de ciclinas se regulan negativamente o cuando se introducen inhibidores del ciclo celular . [ 18 ] Muchas de las señales que recibe una célula durante la fase G1 determinan si la célula experimentará proliferación. Las quinasas dependientes de ciclinas y los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas desempeñan funciones clave en este proceso. [ 19 ] Se ha demostrado que un gen, jumonji (jmj), comienza a aumentar su expresión en ratones de 10,5 días embrionarios y se propone que ayuda a detener la proliferación de cardiomiocitos al reprimir la expresión de la ciclina D1 . [ 20 ] Se cree que Jumonji recluta las metiltransferasas G9a y GLP al promotor de la ciclina D1, las cuales se cree que metilan las histonas H3-H9 y reprimen la expresión de la ciclina D1. [ 21 ]

Se cree que la familia de factores de transcripción E2F también es muy importante en la regulación de la proliferación de cardiomiocitos. Los factores de transcripción E2F influyen en la proliferación celular y ayudan a controlar la apoptosis . Cuando se transfectaron cardiomiocitos con adenovirus que expresaban E2F2, las ciclinas A y E se regularon positivamente y los cardiomiocitos proliferaron. [ 22 ]

Se cree que la detención del ciclo celular de los cardiomiocitos está regulada por factores de transcripción e inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, aunque el mecanismo exacto sigue sin estar claro. [ 23 ] Una faceta de transcripción que se ha demostrado que es clave en este proceso es Meis1. [ 24 ] Se ha demostrado que Meis1 es necesario para la activación de los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina p15, p16 y p21. Los experimentos de eliminación demostraron que la duración de la proliferación de cardiomiocitos puede extenderse cuando se elimina Meis1 en ratones. [ 25 ] Se ha demostrado que Meis1 juega un papel en la regulación de la glucólisis anaeróbica. [ 26 ] Esto es particularmente interesante porque los cardiomiocitos experimentan un cambio en su metabolismo durante el desarrollo: los cardiomiocitos dependen del metabolismo glucolítico pero cambian a depender de la fosforilación oxidativa . [ 27 ] Un grupo de investigación demostró que los ratones transgénicos neonatales deficientes en ácidos grasos tenían un período de tiempo más prolongado en el que sus cardiomiocitos podían proliferar en respuesta a una lesión. [ 28 ]

Además, se cree que el metabolismo del oxígeno juega un papel en la proliferación de cardiomiocitos. Utilizando un modelo de ratón de infarto de miocardio para inducir daño en el tejido cardíaco, los ratones adultos mostraron un aumento en la proliferación de cardiomiocitos cuando se colocaron en un ambiente hipóxico . [ 29 ] Cuando los ratones nacen, pasan de estar en un ambiente intrauterino hipóxico a un ambiente rico en oxígeno. Un grupo de investigación ha demostrado que el daño oxidativo del ADN a las células y la respuesta celular a este daño aumentan en la primera semana de vida, lo que se correlaciona con el momento en que los cardiomiocitos de los mamíferos comienzan a perder la capacidad de regenerarse. [ 30 ] En el ambiente intrauterino, los cardiomiocitos tienen una exposición limitada al oxígeno y poco daño por especies reactivas de oxígeno. Al mismo tiempo, los cardiomiocitos proliferan en el útero. Cuando los ratones neonatos fueron expuestos a un ambiente hipóxico después de un daño cardíaco isquémico, los cardiomiocitos se vieron estimulados a entrar en mitosis y proliferar. [ 31 ]

Otra vía de señalización que se considera importante para la capacidad de proliferación de los cardiomiocitos es la vía Hippo , que previamente se demostró que regula el tamaño de los órganos en un modelo de mosca de la fruta . [ 32 ] Cuando se inactivan proteínas clave en la vía Hippo en un modelo de ratón, los embriones presentan proliferación de cardiomiocitos y cardiomegalia. Se cree que Hippo interactúa con la vía de señalización Wnt para limitar el tamaño del corazón y favorecer el cese de la proliferación de cardiomiocitos. [ 33 ]

Implicaciones clínicas

Las enfermedades cardíacas siguen siendo una de las principales causas de muerte en Estados Unidos. [ 34 ] La progresión de la enfermedad de las arterias coronarias puede provocar debilitamiento del músculo cardíaco e insuficiencia cardíaca. Si la aterosclerosis progresa hasta el punto de ocluir una arteria coronaria, puede producirse isquemia y daño miocárdico, lo que resulta en la muerte irreversible de los cardiomiocitos. [ 35 ] Una mayor comprensión del mecanismo biológico subyacente a la proliferación de cardiomiocitos que se ha demostrado en el pez cebra adulto y en ratones, ratas y lechones neonatos podría proporcionar información sobre cómo podría ser posible estimular la proliferación de cardiomiocitos y la regeneración cardíaca en pacientes con cardiopatía isquémica o en pacientes con insuficiencia cardíaca . [ 36 ]

Referencias

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